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Thèse Année : 2021

Multiparametric MRI for the Research of Early Biomarkers in Polyglutamine Diseases

IRM multiparamétrique pour la recherche de biomarqueurs précoces des maladies par expansion de polyglutamine

Résumé

PolyQ diseases are inherited neurodegenerative diseases caused by the expansion of CAG repeats on a specific gene. While no efficient treatment has been discovered yet, recent advances in gene therapy let hope for a gene silencing treatment directly targeting the cause of the disease. However, evaluation of the efficacy of these therapies is compromised by the difficulty to evaluate the progression of the disease on early stages, while brain impairments are still reversible. Thus, the research of biomarkers of the presymptomatic phase of PolyQ diseases is a major issue for successful development of therapies. MRI is a versatile technique that proposes a diversity of applications with the ability to measure morphometric, metabolic, microstructural, or functional parameters in patients or in the brain of rodent models. In this thesis, we present the results of three longitudinal, multiparametric MRI studies on rodent models of Huntington’s Disease (HD) and Spinocerebellar Ataxia type 7 (SCA7). The first study, on CAG140 mouse model of HD, showed a vulnerability of white matter in this model, allowing a better understanding of pathogenesis. The second study shows the results of evaluation of an antisense oligonucleotide in a rat model of HD. This trial showed the efficacy of the treatment but also highlighted the necessity to perfectly control experimental conditions for robust metabolic imaging. The third study presents the evaluation of gene therapy by interfering RNA in a mouse model of SCA7. Results show a beneficial effect of injection of viral vectors, however the specific effect of gene silencing needs requires further investigation. Overall, this thesis work demonstrates the pertinence of longitudinal, multiparametric MRI for the research of early biomarkers of PolyQ diseases and provides recommendations for conducting this kind of study.
Les maladies par expansion de polyglutamine sont des maladies neurodégénératives héréditaires causées par l’expansion de répétitions CAG. Les récentes avancées en thérapie génique permettent d’espérer un traitement par extinction du gène muté responsable de la maladie. Cependant, la recherche est ralentie par la difficulté à évaluer l’efficacité de ces thérapies lorsqu’elles sont administrées à un stade précoce, quand les atteintes cérébrales dues aux mécanismes de pathogénèses sont encore potentiellement réversibles. La recherche de biomarqueurs non-invasifs de la phase présymptomatique des maladies par expansion de polyglutamine est ainsi un enjeu majeur pour le développement de thérapies. L’IRM offre une diversité d’applications qui permet de mesurer des paramètres morphométriques, métaboliques,microstructuraux ou encore fonctionnels dans le cerveau de patients ou de modèles animaux de ces maladies. Ce travail de thèse présente les résultats de trois études longitudinales d’IRM multiparamétrique réalisées sur des modèles rongeurs de la maladie de Huntington (MH) et de l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (ASC7). La première étude sur le modèle CAG140 de la MH a montré une vulnérabilité de la matière blanche dans ce modèle, permettant une meilleure compréhension de la progression de la pathologie. La seconde étude montre les résultats d’un essai thérapeutique d’oligonucléotides antisens dans un modèle rat de la MH. Cet essai a permis de montrer l’efficacité de la thérapie mais a également pointé du doigt l’importance du contrôle des conditions expérimentales pour l’imagerie du métabolisme cérébral. La troisième étude présente un essai thérapeutique par ARN interférant dans un modèle souris d’ASC7. Les résultats montrent une réponse dessouris à l’injection de vecteurs viraux, bien que l’effet bénéfique apporté spécifiquement par la thérapie nécessite plus d’investigations. Au global, ce travail de thèse démontre la pertinence de l’IRM longitudinale et multiparamétrique pour la recherche de biomarqueurs précoces des maladies par expansion de polyglutamine et propose des recommandations pour la conduite de ce type d’étude.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03483657 , version 1 (16-12-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03483657 , version 1

Citer

Jean-Baptiste Pérot. IRM multiparamétrique pour la recherche de biomarqueurs précoces des maladies par expansion de polyglutamine. Neurosciences. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASL074⟩. ⟨tel-03483657⟩
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