Études structurales et fonctionnelles des récepteurs P2X7 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Études structurales et fonctionnelles des récepteurs P2X7

Structural and functional studies of P2X7 receptors

Résumé

P2X receptors are a family of ATP-activated ligand-gated ion channels (LGICs), expressed in diverse cell types, which are involved in a wide range of pathophysiological processes. In particular, the P2X7 subtype (P2X7R) has been demonstrated to play a role in a plethora of diseases, including chronic inflammation and neuropathic pain. As such, this receptor represents a highly interesting therapeutic target. Unique amongst its family members from a structural point of view, P2X7R also possesses several unique functional behaviours. These include the process of current facilitation, a striking increase in P2X7R-evoked current with repetitive or prolonged agonist stimulation, as well as the phenomenon of macropore formation, a P2X7R-dependent permeabilization of the cell membrane to large molecular weight species of up to <900 Da. These processes, although well documented, remain enigmatic and poorly understood on the molecular level.This thesis employs a number of complimentary techniques, including the use of chemical photoswitches and single channel patch clamp electrophysiological recordings, with the aim to elucidate structural and functional details, with a particular emphasis on the molecular mechanisms behind the phenomena of current facilitation and macropore formation. Within this context, the existence of a protein complex formed between P2X7Rs and the TMEM16 family of calcium-activated chloride channels (CaCCs), intimately involved in various aspects of P2X7R function, is also explored.
Les récepteurs P2X, activés par l’ATP, font partie de la famille des « Ligand Gated Ion Channels » (LGICs). Ces récepteurs, qui sont exprimés par de nombreux types cellulaires, sont impliqués dans des processus pathophysiologiques divers. En particulier, il a été démontré que le sous-type P2X7 (P2X7R) joue un rôle dans de nombreuses pathologies, y compris l’inflammation chronique ainsi que la douleur neuropathique. Ce récepteur représente donc une cible thérapeutique importante. Le sous-type P2X7 est considéré comme un récepteur possédant des particularités remarquables qui le distinguent des autres sous-types de la famille d’un point de vue structural comme fonctionnel. Plus spécifiquement, deux caractéristiques font que le récepteur P2X7 est unique dans la famille P2X : le phénomène de facilitation et celui de « macropore formation » ou perméabilisation. La facilitation décrit une augmentation importante de courant produite par une application prolongée ou répétée d’ATP. La formation du macropore concerne, quant à elle, une perméabilité aux molécules de taille de l’ordre du nanomètre (<900 Da) à travers la membrane cellulaire suite à l’activation du récepteur P2X7. Ces deux phénomènes, connus dans la littérature depuis longtemps, restent énigmatiques, et leurs mécanismes moléculaires peu connus. Cette thèse à pour but l’élucidation des détails structuraux et fonctionnels des récepteurs P2X7, en utilisant des techniques diverses, telles que l’utilisation des outils optochimiques ainsi que des enregistrements d’électrophysiologie en canal unique. Ces travaux se concentrent principalement sur la résolution des mécanismes moléculaires des phénomènes de facilitation et de formation du macropore, uniques au sous-type P2X7. Ce projet a également permis d’établir l’existence d’un complexe protéique entre la famille de canaux chlores activés par le calcium (CaCC) TMEM16s et le récepteur P2X7, qui module divers aspects fonctionnels des P2X7Rs.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03503403 , version 1 (27-12-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03503403 , version 1

Citer

Kate Dunning. Études structurales et fonctionnelles des récepteurs P2X7. Neurobiology. Université de Strasbourg, 2020. English. ⟨NNT : 2020STRAJ042⟩. ⟨tel-03503403⟩
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