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Thèse Année : 2019

Genome-wide analyses of signaling pathways controlled by steroid receptors

Analyses à l'échelle du génome des voies de signalisation contrôlées par les récepteurs stéroïdiens

Résumé

Androgens (ADs) and glucocorticoids (GCs) are steroid hormones exerting pleiotropic effects in mammals. Their effects are mediated by two nuclear receptors, the androgen (AR) and the glucocorticoid (GR) receptor, respectively. Although GCs are extensively used to treat inflammatory diseases and antiandrogens for prostate cancer, long-term treatments induce major side effects such as muscle atrophy.To determine the mechanisms underlying their effects in muscle, we performed phenotypic, transcriptomic and cistromic analyses. The first part of this work demonstrates that myofiber GR negatively controls muscle mass and strength under physiological GCs levels. GR loss in skeletal muscle did not affect catabolic pathways, but enhanced the expression of anabolic factors and reduced that of anti-anabolic ones. We also showed that myofiber GR binds DNA to GR response elements (GREs) located at enhancers, in association with Myod1 and Foxf2, and interact with promoter-bound factors such as Nrf1 to promote gene transcription.In the second part of this work, we compared GR cistromes and transcriptomes in prostate and skeletal muscle, and identified binding sites for additional transcription factors in the vicinity of GREs, indicating that they contribute to the tissue specificity. In addition, by comparing the AR and GR cistromes and transcriptomes in prostate, we show that the response elements bound by both receptors are distinct from those bound by either AR or GR, and that the receptor-selectivity depends mostly on the surrounding factors.Finally, we compared transcriptomic and epigenetic data of skeletal muscle tissue and C2C12 myoblasts and myotubes and provide a detailed description of genes, signaling pathways and transcription factors that are differentially expressed during myogenic differentiation.In conclusion, our work allowed to clarify the molecular mechanisms regulating muscle homeostasis and provides the basis of a molecular understanding of tissue- and/or promoter-specific activity of ADs and GCs.
Les androgens(ADs) et les glucocorticoïdes (GCs) sont des hormones stéroïdiennes qui exercent des effets pléiotropes chez les mammifères. Leurs effets sont relayés par deux récepteurs nucléaires, le récepteur des androgènes (AR) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR), respectivement. Même si les GCs sont fréquemment utilisés pour traiter les maladies inflammatoires et les antiandrogènes pour le cancer de la prostate, les traitements à long terme induisent des effets secondaires majeurs, notamment l'atrophie musculaire.Afin de préciser les mécanismes d’action de ces hormones, nous avons réalisé des analyses phénotypiques, transcriptomiques et cistromiques. La première partie de ce travail démontre que GR des myofibres contrôle négativement la masse et la force musculaire aux niveaux physiologiques de GCs. La perte de GR dans les muscles squelettiques n'affecte pas les voies cataboliques, mais augmente l’expression de facteurs anaboliques et réduit celle de facteurs anti-anaboliques. Nous avons également montré que GR se lie à des éléments de réponse du GR (GREs) situés aux enhancers, en association avec Myod1 et Foxf2, et interagit avec des facteurs liés aux promoteurs, tels que Nrf1, pour favoriser la transcription des gènes.Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons comparé le cistrome et le transcriptome du GR dans la prostate et le muscle squelettique, et identifié des sites de liaison pour d'autres facteurs de transcription proche des GREs, indiquant que ces facteurs contribuent à la spécificité tissulaire. De plus, en comparant les cistromes et transcriptomes d’AR et de GR dans la prostate, nous montrons que les éléments de réponse liés par les deux récepteurs sont distincts de ceux liés uniquement par AR ou GR, et que la sélectivité du récepteur dépend de la liaison d’autres facteurs de transcription.Enfin, nous avons comparé les données transcriptomiques et épigénétiques du tissu musculaire squelettique et de myoblastes et myotubes C2C12, et nous fournissons une description détaillée de gènes, voies de signalisation et facteurs de transcription exprimés de façon différentielle pendant la différenciation myogénique.En conclusion, nos travaux ont permis de clarifier les mécanismes moléculaires régulant l'homéostasie musculaire et ont établi la base d'une compréhension moléculaire des effets spécifiques des ADs et des GCs dans divers types cellulaires.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03510198 , version 1 (04-01-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03510198 , version 1

Citer

Anna-Isavella Rerra. Genome-wide analyses of signaling pathways controlled by steroid receptors. Genomics [q-bio.GN]. Université de Strasbourg, 2019. English. ⟨NNT : 2019STRAJ059⟩. ⟨tel-03510198⟩
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