Les immunothérapies avec des anticorps monoclonaux ciblant les points de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 (« programmed cell death protein 1 »/« programmed cell death-ligand 1 ») ont grandement amélioré la prise en charge des patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Chez ces patients, une forte expression de PD-L1 mesurée par immunohistochimie (IHC) sur une biopsie tumorale a été identifiée comme un biomarqueur prédictif de l’efficacité thérapeutique. Cependant, tous les patients avec des tumeurs PD-L1+ ne répondent pas aux immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1, tandis que certains patients avec des tumeurs PD-L1- y répondent. L’analyse IHC anti-PD-L1 ne permet pas de capturer l’hétérogénéité spatio-temporelle de l’expression de PD-L1 au sein des différentes tumeurs du patient, ce qui pourrait contribuer à sa valeur prédictive limitée. L’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) avec des anticorps radiomarqués ciblant PD-L1 (immunoTEP) apparait comme une approche prometteuse pour évaluer le statut PD-L1 tumoral du patient, en complément des méthodes d’IHC conventionnelles. La TEP offre la possibilité de quantifier en temps réel et de manière non invasive l’expression de PD-L1 dans l’ensemble des tumeurs du patient (tumeur primitive et métastases). L’imagerie TEP de PD-L1 pourrait ainsi être utilisée pour mieux prédire et surveiller l’efficacité des immunothérapies anti-PD-1/anti-PD-L1 chez les patients souffrant de CPNPC. Idéalement, les radioligands anti-PD-L1 utilisés pour la TEP doivent diffuser rapidement dans les tumeurs tout en étant vite éliminés du sang, afin d’obtenir des images avec un fort contraste tumeur sur bruit à des temps courts post-injection. L’examen TEP peut alors être réalisé quelques heures seulement après l’administration du radioligand anti-PD-L1, limitant la lourdeur du protocole clinique et la dosimétrie du patient. L’objectif de cette thèse a été d’explorer différentes stratégies permettant d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques (PK) des radioligands utilisés pour l’imagerie immunoTEP de PD-L1. Pour cela, deux nouveaux formats de ligand ont été produits à partir de l’anticorps IgG C4 anti-PD-L1. Un fragment Fab C4 (« fragment antigen binding ») a été dérivé de l’anticorps entier. Un anticorps C4 doublement muté (H310A/H435Q) sur son domaine Fc a également été développé. Ces mutations ont été introduites dans le but de supprimer l’interaction entre l’IgG C4 mutant et le récepteur Fc néonatal (FcRn), responsable de la demi-vie plasmatique prolongée des IgGs. La PK et la biodistribution in vivo de l’IgG C4, de l’IgG C4 mutant et du fragment Fab C4, radiomarqués au 89Zr, ont été comparées par imagerie TEP/tomodensitométrie (TDM) longitudinale dans des modèles précliniques de CPNPC humain PD-L1+ et PD-L1-. Les trois radioligands C4 ont été capables de détecter efficacement et spécifiquement l’expression de PD-L1 dans les xénogreffes sous-cutanées de CPNPC PD-L1+. Le fragment Fab C4 et l’IgG C4 mutant ont tous deux montré une PK accélérée in vivo en comparaison de l’IgG C4 parental, avec l’obtention des images TEP de meilleur contraste tumeur sur bruit à des temps plus courts post-injection. Par ailleurs, l’analyse dosimétrique effectuée à partir des données de biodistribution murine des trois radioligands C4 a révélé des valeurs de dose acceptables pour une éventuelle utilisation clinique. Enfin, l’inhibiteur des protéines à bromodomaine et domaine extraterminal (BET) JQ1 a été identifié comme régulant négativement l’expression de PD-L1 in vitro dans plusieurs lignées cellulaires humaines de CPNPC. La possibilité de détecter les variations d’expression tumorale de PD-L1 en réponse à un traitement (par ex. JQ1) par imagerie TEP avec les nouveaux radioligands 89Zr-Fab C4 et 89Zr-IgG C4 mutant développés reste à explorer.