Latence du VIH-1 et réplication des Coronavirus : nouvelles approches thérapeutiques. - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

HIV-1 latency and Coronaviruses replication : new therapeutic approaches.

Latence du VIH-1 et réplication des Coronavirus : nouvelles approches thérapeutiques.

Résumé

Viruses are cellular pathogens, responsible for diseases in different animal species, including humans. The transmission of a pathogenic virus from animals to humans leads to the emergence of zoonoses, infectious diseases that are regularly responsible for pandemics. Among the viruses responsible for pandemics, HIV continues to pose a global threat to human health due to the lack of a cure. More recently, the emergence of pandemics linked to various coronaviruses has shown that this family of viruses presents a risk for humans. The search for new antiviral treatments is necessary to face the emergence of these viral pathogens.Our work focuses on targeting HIV-1 latency, and targeting the replication of HCoV-229E and SARS-CoV-2 coronaviruses.For targeting HIV-1 latency and reactivation, we quantified the presence of provirus in CD4+ T cells and monocytes of patients undergoing combination antiretroviral therapy. We evaluated the effect of different treatment classes on the size of latency reservoirs and on reactivation. We also tested the effect of the viral protein Nef on reactivation, as well as the impact of the Akt signaling pathway on viral reactivation.We have shown that protease inhibitors allow for a reduction in the size of HIV latency reservoirs in CD4+ T cells and in monocytes/macrophages. Reactivation of latent provirus is also inhibited by the action of protease inhibitors. Reactivation induced by the viral protein Nef is also blocked by these treatments. Latently infected cells also show increased activation of the Akt signaling pathway. The Nef viral protein also induces an increase in Akt activation. This Akt activation is reduced upon treatment with protease inhibitors.In the context of targeting coronavirus replication, we tested several treatments (n=7) used for other pathologies and having previously shown a possible antiviral effect. We also tested new molecules (n=10), mainly derived from ferulic acid, whose structure is close to molecules having shown an antiviral effect on coronaviruses.We have shown that resveratrol inhibits the replication of HCoV-229E and SARS-CoV-2. We have shown that ferulic acid derivatives inhibit the replication of HCoV-229E and SARS-CoV-2.The search for new treatments against these viruses must continue to allow their eradication, but this also requires a thorough knowledge of the molecular mechanisms of their life cycle, in order to target them more efficiently.
Les virus sont des pathogènes cellulaires, responsables de maladies chez différentes espèces animales, incluant l’Homme. La transmission d’un virus pathogène d’un animal à l’Homme entraine l’émergence de zoonoses, maladies infectieuses régulièrement responsables de pandémies. Parmi les virus responsables de pandémies, le VIH continue, par l’absence de traitement curatif, de constituer une menace globale pour la santé humaine. Plus récemment, l’émergence de pandémies liées à différents coronavirus a montré que cette famille de virus présente un risque pour l’homme. La recherche de nouveaux traitements antiviraux est nécessaire pour faire face à l’émergence de ces pathogènes viraux.Nos travaux se concentrent sur le ciblage de la latence du VIH-1, et sur le ciblage de la réplication des coronavirus HCoV-229E et SARS-CoV-2.Dans le cadre du ciblage de la latence et réactivation du VIH-1, nous avons quantifié la présence du provirus dans les cellules T CD4+ et dans les monocytes de patients sous traitement antirétroviraux combinés. Nous avons évalué l’effet des différentes classes de traitements sur la taille des réservoirs de latence et sur la réactivation. Nous avons également testé l’effet de la protéine virale Nef sur la réactivation, ainsi que l’impact de la voie de signalisation Akt dans la réactivation virale.Nous avons montré que les inhibiteurs de protéases permettent une réduction de la taille des réservoirs de latence du VIH, dans les lymphocytes T CD4+ et dans les monocytes/macrophages. La réactivation du provirus latent est également inhibée par l’action des inhibiteurs de protéases. La réactivation induite par la protéine virale Nef est également bloquée par ces traitements. Les cellules infectées de manière latente présentent également une augmentation de l’activation de la voie de signalisation Akt. La protéine virale Nef induit également une augmentation de l’activation d’Akt. Cette activation d’Akt est réduite lors du traitement par les inhibiteurs de protéase.Dans le cadre du ciblage de la réplication des coronavirus, nous avons testé plusieurs traitements (n=7) utilisés pour d’autres pathologies et ayant précédemment montré un possible effet antiviral. Nous avons également testé de nouvelles molécules (n=10), principalement dérivées de l’acide férulique, dont la structure est proche de molécules ayant montré un effet antiviral sur les coronavirus.Nous avons montré que le resveratrol inhibe la réplication du HCoV-229E et du SARS-CoV-2. Nous avons montré que des dérivés de l’acide férulique inhibent la réplication du HCoV-229E et du SARS-CoV-2.La recherche de nouveaux traitements contre ces virus doit continuer pour permettre leur éradication, mais cela nécessite également une connaissance approfondie des mécanismes moléculaires du cycle de réplication virale afin de pouvoir les cibler plus efficacement.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03545680 , version 1 (27-01-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03545680 , version 1

Citer

Sébastien Pasquereau. Latence du VIH-1 et réplication des Coronavirus : nouvelles approches thérapeutiques.. Biologie cellulaire. Université Bourgogne Franche-Comté, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UBFCE011⟩. ⟨tel-03545680⟩
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