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Thèse Année : 2020

Design of amphiphilic compounds, modulator of SK3 channel

Conception de composés amphiphiles modulateurs du canal SK3

Résumé

SK3 channel is expressed in several cancer cell lines (breast, prostate, skin) known for their invasive properties. This channel plays a major role in the proliferation and motility of cancer cells, which makes it a promizing therapeutic target for reducing their migration and potentially to reduce the occurrence of metastases.Ohmline, a glycol-glyceroether-lipid, is the first amphiphilic compounds able to modulate efficiently and selectively SK3 channel activity without any visible side effect. In order to better understand its mechanism of action and its localization at a cellular scale, fluorescente analogs with a pyrene as fluroescent probe, have been synthesized. One of them has been shown to be biologically active, nontoxic and selective. The synthesis, biological studies and fluorescence microscopy are discussed.Subsequently, we synthesized new analogs, moduated at the sn-1 position by a bis(phenyl)diazene moiety able to isomerize its diazene bond by light, in order to obtain the first amphiphilic switches modulators of SK3 channel.Three of them are efficient inhibitors. Synthesis, spectroscopic studies as well as the biological studies are also discussed. This work continues with the design of analogs, modulated at the sn-2 position. Two of them are powerful inhibitors of SK3 and are among the most efficient inhibitors identified so far. The latest part reports the development of news sulfur analogs that aim to improve Ohmline’s metabolism. Some of the new analogues are powerfull activator of SK3 channels.
Le canal SK3, est exprimé dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (sein, prostate, peau) connues pour leurs propriétés invasives. Il joue un rôle majeur dans la prolifération et la motilité des cellules cancéreuses ce qui fait de lui une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour réduire leur migration et potentiellement le développement des métastases. L’Ohmline, un glyco-glycéro-éther-lipide, est la première molécule amphiphile capable de moduler efficacement, sélectivement et sans générer de toxicité, l'activité des canaux SK3. Afin de mieux comprendre son mécanisme d’action et sa localisation à l’échelle cellulaire, des analogues fluorescents à base de pyrène ont été synthétisés, dont l’un d’entre eux s’est révélé biologiquement actif, non toxique et sélectif. La synthèse, les études biologiques et de microscopies de fluorescence sont discutées. Par la suite, nous avons synthétisés de nouveaux analogues, modulés en position sn-1 par un motif bis(phényl)diazène capable de s’isomériser à la lumière, afin d’obtenir les premiers commutateurs amphiphiles modulateurs du canal SK3. Trois d’entre eux sont de bons inhibiteurs de l’activité du canal SK3. La synthèse, les études spectroscopiques ainsi que les études biologiques sont également discutées. Les études se sont poursuivies avec la conception d’analogues modulés en position sn-2 qui ont permis d’obtenir les deux amphiphiles modulant le plus efficacement les canaux SK3. La dernière étude porte sur le développement de nouveaux analogues soufrés quivisent à améliorer la métabolisation de l’Ohmline dans les tissus. Des activateurs très efficaces des canaux SK3 ont été identifiés.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03551872 , version 1 (02-02-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03551872 , version 1

Citer

Alicia Bauduin. Conception de composés amphiphiles modulateurs du canal SK3. Chimie organique. Université de Bretagne occidentale - Brest, 2020. Français. ⟨NNT : 2020BRES0057⟩. ⟨tel-03551872⟩
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