Le cancer est une maladie complexe où chaque tumeur est différente, aussi bien au niveau des mutations génétiques présentes, de l’expression des gènes, ou de la composition en types cellulaires. Ces nombreux facteurs jouent un rôle déterminant dans la réponse aux traitements et la survie des patients. Durant ma thèse, j’ai développé des méthodes innovantes basées sur différents types de données omiques afin de mieux caractériser l'hétérogénéité tumorale à ces différentes échelles, permettant ainsi une meilleure compréhension individuelle des tumeurs, avec à terme la possibilité de mettre en place des stratégies de médecine personnalisée.La première partie de ma thèse s’est concentrée sur le développement d’une méthode d’analyse différentielle personnalisée. Cette méthode permet d’inférer les gènes dérégulés à l’échelle d’une tumeur unique à partir de données transcriptomiques. A l’aide de cette méthode, j’ai caractérisé l’hétérogénéité inter-tumorale (entre individus) dans le cancer du poumon. Nous avons ainsi pu isoler des gènes d’intérêts, comme des gènes "super-conservés" (dont l’expression ne varie jamais entre les patients) ou bien des gènes systématiquement dérégulés, et également découvrir de nouveaux sous-types tumoraux liés à la survie des patients ainsi qu'inférer les biomarqueurs associés.Dans la deuxième partie, je me suis intéressé à l’hétérogénéité intra-tumorale, c’est-à-dire à la composition en types cellulaires d’une tumeur donnée, qui contient à la fois des cellules cancéreuses et des cellules du microenvironnement (cellules immunitaires, stroma, cellules saines). Le but est ici d’inférer cette composition à partir de données omiques (transcriptomique et méthylation de l’ADN) obtenues sur la tumeur entière. Pour cela, nous avons organisé un premier data challenge multi-disciplinaire pour explorer différentes méthodes de déconvolution dites sans référence qui se basent sur les données de méthylation et évaluer l'intérêt du pré-traitement des données. Nous en avons tiré une analyse comparative des méthodes existantes, ainsi qu'un guide des bonnes pratiques quant à l'utilisation de la déconvolution pour inférer l'hétérogénéité tumorale. Nous avons ensuite exploré l'intégration de deux types de données (RNA seq et méthylation) dans un second data challenge qui a notamment débouché sur la mise en place d'une plateforme de benchmarking.Enfin, la troisième partie de ma thèse fait le lien entre les deux premières. En associant la déconvolution et l’analyse différentielle, j’ai développé un algorithme qui permet d’inférer la dérégulation des gènes dans les cellules cancéreuses uniquement, et d’associer cette dérégulation à la composition du microenvironnement tumoral. Après l'étude poussée des différents paramètres de la méthode sur des jeux de simulations,  cette approche devrait permettre de déterminer des gènes dont la dérégulation dans le cancer joue un rôle dans l’organisation du microenvironnement tumoral, ouvrant ainsi la porte à la possibilité d'identifier de nouveaux biomarqueurs de l'hétérogénéité qui pourraient être en lien avec la virulence du cancer, et ainsi globalement d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes biologiques impliqués.