Etude de l’immunité innée dans la pathogénèse de la sclérose latérale amyotrophique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

The innate immune system in the pathogenesis amyotrophic lateral sclerosis

Etude de l’immunité innée dans la pathogénèse de la sclérose latérale amyotrophique

Résumé

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease affecting upper and lower motoneurons. ALS leads to muscle atrophy, progressive paralysis and death within 3 years post diagnosis. A vast amount of data demonstrated the non-cell autonomous mechanisms in ALS, driven by reactive glia, infiltrating immune cells and peripheral immune activation. The role of NK cells in ALS remains poorly understood, and available data lacks consistency. Our aim was to investigate the role of these lymphocytes in an ALS mouse model SOD1 G93A expressing a GFP marker under the control of the Ncr1 promoter, a marker suited for NK cells studies. Our work shows that in our ALS model, NK lymphocytes do not, or marginally, infiltrate the spinal cord, do not undergo modifications regarding phenotype or activation and that ablation of the cytotoxic receptor Ncr1 has no effect on disease occurence or progression in vivo. We also studied the role of Properdin, a circulating glycoprotein mainly produced by leukocytes, in the SOD1 G93A ALS mouse model. While its role in the complement system is predominantly studied, Properdin can also serve as a recognition protein for apoptotic and necrotic cells to trigger their clearance through a process called opsonization. We established that Properdin accumulates in the spinal cord of our symptomatic SOD1 G93A mice in the form of large aggregates. These aggregates colocalize with aggregates of the misfolded form of the human SOD1 protein and are often wrapped by CD68+ phagocytic microglial cells. In addition, we also find Properdin associated with chromatin-decondensed cells, identified as the highly toxic subpopulation of astrocytes known as Aba astrocytes. Put together, our findings suggest a role of Properdin in the opsonization and clearance of pro-inflammatory elements such as aggregated proteins and degenerating astrocytes. To this day, we do not know the molecular pathways involved in the recognition of Properdin by phagocytes and in its elimination as a complex.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle et incurable qui affecte progressivement les motoneurones du cerveau et de la moelle épinière. Beaucoup de données ont permis de démontrer des mécanismes non cellule-autonome dans la SLA, portés par la glie réactive, les cellules immunitaires infiltrantes et l'activation immunitaire périphérique. Le rôle des lymphocytes Natural Killer dans la SLA reste peu exploré, et les données disponibles divergent. Nous avons entrepris d’étudier le rôle de ces lymphocytes dans le modèle de souris SLA SOD1G93A exprimant un rapporteur GFP sous le contrôle du promoteur du gène Ncr1, marqueur adapté à l'étude de ces cellules. Nos travaux ont permis de conclure que dans notre modèle SLA, les lymphocytes NK n'infiltrent pas, ou marginalement, la moelle épinère, ne subissent pas de modification phénotypique ou d'activation, et que l'ablation de leur récepteur cytotoxique Ncr1 n'a pas d'effet sur l'apparition ou l'évolution de la maladie in vivo. Nous avons également étudié le rôle de la Properdine, une glycoprotéine circulante principalement produite par les leucocytes, dans le modèle de souris SLA SOD1G93A. Très étudiée pour son rôle dans l’activation du système du complément, la Properdine peut également reconnaître et induire l’élimination des lymphocytes T apoptotiques et nécrotiques par un processus appelé opsonisation. Nous avons mis en évidence que la Properdine s’accumule sous la forme de larges agrégats dans la moelle épinière de souris SOD1G93A à un stade symptomatique. Ces agrégats colocalisent avec les agrégats de la forme humaine mutée de la protéine SOD1 et sont souvent retrouvés au niveau de la microglie phagocytaire CD68+. Nous avons également constaté que la Properdine est associée à des cellules que nous avons identifiées comme étant une sous-population d’astrocytes extrêmement toxique appelée aberrant astrocytes (Aba). L’ensemble de ces données suggèrent que la Properdine joue un rôle dans l’opsonisation d’éléments pro-inflammatoires tels que des agrégats protéiques et des astrocytes en dégénérescence. A ce jour, nous ne connaissons pas les voies moléculaires impliquées dans la reconnaissance de la Properdine par les phagocytes et son élimination sous forme de complexe.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03608157 , version 1 (14-03-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03608157 , version 1

Citer

Roxane Crabé. Etude de l’immunité innée dans la pathogénèse de la sclérose latérale amyotrophique. Sciences agricoles. Université Montpellier, 2021. Français. ⟨NNT : 2021MONTT079⟩. ⟨tel-03608157⟩
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