Identification of genomic determinants involved in the binding specificity of transcription factors
Identification de déterminants génomiques impliqués dans la spécificité de fixation des facteurs de transcription
Résumé
In this thesis, we are interested in the genomic determinants that can explain the binding differences of a particular transcription factor (TF) between two cell types. Transcription factors recognise and bind to particular subsequences, the collection of potential subsequences is modelised in binding motifs. However, the binding motif of a TF does not fully explain the binding. Indeed, the TF is not necessarily bound as soon as it recognises its binding motif and does not bind to the same loci depending on the cell type. The aim of this work is therefore to study other information in order to better understand TF binding in different cell types. This problem is studied in a supervised classification framework, where examples are genomic sequences and the two classes correspond to the cell types where the sequence is bound by the TF of interest. Sequences are described by three kinds of genomic features that are extracted from raw sequences by three dedicated methods: the nucleotide specificity of the binding site, the nucleotide content around the binding site, and the presence and position of potential binding sites of other cooperative transcription factors. All these features are used in a logistic regression model trained with penalized likelihood on different classification problems associating one TF in two different tissues. In each experiment, the model is used to identify the regulatory elements that are the most important for cell type differences. Our experiments show that it is possible to distinguish cell specific binding sites on the basis of the sequence only. Moreover a global analysis of the results show that the relative importance of the three kind of information strongly depends on TF and cell types.
Dans cette thèse, nous nous intéressons aux déterminants génomiques qui peuvent expliquer les différences de fixation d'un facteur de transcription (TF) particulier entre deux types cellulaires. Les facteurs de transcriptions reconnaissent des sous-séquences particulieres sur lesquelles ils se fixent, l'ensemble de ces sous-séquences est modélisé dans des motifs de fixation. Cependant, le motif de fixation d'un TF ne permet pas d'expliquer entièrement sa fixation. En effet, il n'est pas forcément fixé dès qu'il reconnait son motif de fixation et ne se fixe pas aux mêmes loci en fonction des types cellulaires. Le but de ce travail est donc d'étudier d'autres informations, afin de mieux comprendre la fixation des TF dans différents types cellulaires. Ce problème est étudié dans un cadre de classification supervisée, où les exemples sont des séquences génomiques et les deux classes correspondent aux types cellulaires dans lesquels la séquence est liée par le TF d'intérêt. Les séquences sont décrites par trois types d'informations génomiques qui sont extraites des séquences brutes par trois méthodes dédiées : la spécificité nucléotidique du site de fixation, le contenu nucléotidique autour du site de fixation, et la présence et la position de sites de fixation potentiels d'autres facteurs de transcription coopérants. Toutes ces caractéristiques sont utilisées dans un modèle de régression logistique entraîné avec une vraisemblance pénalisée sur différents problèmes de classification associant un TF dans deux tissus différents. Dans chaque expérience, le modèle est utilisé pour identifier les éléments régulateurs qui sont les plus importants pour les différences de type cellulaire. Nos expériences montrent qu'il est possible de distinguer les sites de fixation spécifiques aux cellules sur la base de la séquence uniquement. De plus, une analyse globale des résultats montre que l'importance relative des trois types d'information dépend fortement du TF et des types cellulaires.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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