COMPUTERWERKZEUGE UND -TECHNIKEN FÜR DIE VORHERSAGE VON PROTEIN-PROTEIN-INTERAKTIONEN ANHAND VON SEQUENZINFORMATIONEN
COMPUTATIONAL TOOLS AND TECHNIQUES FOR PROTEIN-PROTEIN INTERACTION PREDICTION FROM SEQUENCE INFORMATION
OUTILS ET TECHNIQUES INFORMATIQUES POUR LA PRÉDICTION D’INTERACTION PROTÉINE-PROTÉINE À PARTIR DES INFORMATIONS DE LA SÉQUENCE
Résumé
Das Protein ist ein wesentlicher Bestandteil der biologischen Zelle. Die verschiedenen chemischen Wechselwirkungen zwischen Proteinen, die sogenannten Protein-Protein-Wechselwirkungen (IPP), stehen mit bestimmten Krankheiten und Therapien in Verbindung. Daher hat ihre Identifizierung wichtige Auswirkungen auf mehrere Prozesse, darunter die Prävention von Krankheiten, die funktionelle Annotation und die Entwicklung von Medikamenten. In den letzten Jahrzehnten wurden viele PPIs durch biologische Experimente entdeckt, aber viele von ihnen sind noch unentdeckt. Darüber hinaus sind diese biologischen Experimente aufgrund von Zeit- und Kostenbeschränkungen begrenzt. Daher wird die Entwicklung von Computerwerkzeugen dringend empfohlen. Dadurch könnte die Entdeckung von Medikamenten beschleunigt werden, indem langsame und teure biologische Experimente durch schnellere und kostengünstigere Computersimulationen reduziert werden und die Funktion von Proteinen anhand von Proteinsequenzen annotiert wird. Angesichts der vielen experimentell nachgewiesenen PPIs, deren Informationen in Proteindatenbanken verfügbar sind, wurden mehrere Inferenz- und maschinelle Lernwerkzeuge (Machine Learning) zur Vorhersage von PPIs vorgeschlagen. Die Konzeption solcher Tools umfasst zwei Schritte: die Extraktion von Merkmalen (Deskriptoren) aus den Sequenzinformationen und die Klassifizierung der Interaktionen mithilfe eines überwachten Lernalgorithmus. Die mit den bestehenden Techniken extrahierten Merkmale ermöglichen es den überwachten Lernalgorithmen jedoch nicht, effizient zu arbeiten und ideale Ergebnisse zu erzielen. Daher ist es unser Ziel, die Vorhersageleistung durch die Entwicklung neuer, ergänzender Techniken zu verbessern, die es den überwachten Lernalgorithmen ermöglichen, Interaktionen korrekt aus Proteinsequenzdaten abzuleiten und ideale Ergebnisse zu erzielen.
In dieser Dissertation haben wir erstens eine Technik zur Merkmalsextraktion vorgeschlagen, die mit BP (Bigram-Physicochemical) bezeichnet wird. Diese Technik ermöglicht es, Bigram-Merkmale aus Proteinsequenzen für ein effizientes maschinelles Lernen zu extrahieren. Ein Bigram ist ein Satz von zwei aufeinanderfolgenden Buchstaben (hier Aminosäuren) in einem Textdokument (hier die Proteinsequenz). Für ein bestimmtes Protein berechnet BP zunächst eine Matrix aus Informationen über die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Proteins. Diese Matrix kann entweder aus einem Abstand (BP1-Ansatz) oder aus einer Funktion (BP-Ansatz) abgeleitet werden. Anschließend extrahiert BP anhand der berechneten Matrix die Bigramm-Merkmale. Die BP-Technik erzeugt keine streng sparsamen Vektoren und ist nicht von einer Datenbank abhängig wie einige bestehende Techniken zur Extraktion von Bigram-Merkmalen. Zweitens haben wir einen neuen Ansatz zur Auswahl optimaler Werte von Hyperparametern eines Modells für maschinelles Lernen vorgeschlagen, der als SVOH bezeichnet wird. Hyperparameter sind die einflussreichen Parameter des maschinellen Lernmodells. In der Regel wird bei der Suche nach optimalen Werten für Hyperparameter die Technik der Grid Search mit der Technik der k-fachen Kreuzvalidierung kombiniert. Im Gegensatz zur Literatur, die den Wert der Zahl k, die eigentlich der Anzahl der Teilmengen der Stichprobe entspricht, auf der Grundlage von a priori auf 5 oder 10 festlegt, führt SVOH ein Lernen der Zahl k durch, um einen optimalen Wert für die Anzahl der Teilmengen zu bestimmen. Der entwickelte Ansatz ermöglicht somit die rigorose Suche nach optimalen Werten für Hyperparameter in einer angepassten Anzahl k von Teilmengen.
Die in der Dissertation beschriebenen Techniken, die mit einer Methode der Support Vector Machines (SVM) kombiniert werden und so die Werkzeuge SVM-BP und SVM-BP1 bilden, werden an drei verschiedenen Sätzen realer PPI-Daten getestet und validiert: menschliche HPRD-PPIs, Hefe-PPIs von Saccharomyces cerevisiae und PPIs des Bakteriums Helicobacter pylori. Die Ergebnisse nach einigen Vergleichsexperimenten zeigten, dass diese Tools und insbesondere das SVM-BP-Tool bei den drei verschiedenen IPP-Datensätzen in den Metriken Richtigkeit, Präzision und Sensitivität eine überlegene Leistung erzielten. Wir können sagen, dass die SVM-BP- und SVM-BP1-Tools die Vorhersageleistung von PPIs deutlich verbessern und somit eine echte Hilfe für Biologen bei der Identifizierung von Protein-Protein-Interaktionen und der Arzneimittelforschung darstellen.
Protein is an essential component of the biological cell. The different chemical interactions between proteins called protein-protein interactions (PPIs) are linked to certain diseases as well as to certain therapies. Therefore, their identification has important implications for several processes including disease prevention, functional annotation, and drug design. Many PPIs have been detected by biological experiments over the past decades, but many remain undiscovered. In addition, these biological experiments are limited due to time and cost constraints. Therefore, the development of computational tools is highly recommended. This could accelerate drug discovery by reducing slow and expensive biological experiments with faster and cheaper computer simulations and annotate protein function from protein sequences. Given many experimentally detected PPIs with information available in protein databases, several inference and machine learning tools have been proposed to predict PPIs. The design of such tools involves two steps: feature extraction (descriptors) from sequence information and classification of interactions using a supervised learning algorithm. However, the features extracted by existing techniques do not allow supervised learning algorithms to be efficient and to obtain ideal results. Thus, our goal is to improve predictive performance by designing new techniques that allow supervised learning algorithms to correctly infer interactions from protein sequence data and obtain ideal results.
In this thesis, we first proposed a feature extraction technique noted BP (Bigram-Physicochemical). This technique allows to extract bigram features from protein sequences for efficient machine learning. A bigram is a set of two successive letters (here the amino acids) in a text document (here the protein sequence). For a given protein, BP first computes a matrix from information about the physicochemical properties of the protein. This matrix can be obtained either from a distance (BP1 approach) or from a function (BP approach). Then BP extracts bigram features using the calculated matrix. The BP technique does not produce strictly parsimonious vectors and does not depend on a database like some existing bigram feature extraction techniques. Secondly, we proposed a new approach for selecting optimal values of hyperparameters of a machine learning model noted SVOH. Hyperparameters are the influential parameters of the machine learning model. Generally, the grid search technique is combined with the k-fold cross-validation technique to find the optimal values of hyperparameters. Contrary to the literature which fixes the value of the number k, which corresponds to the number of subsets of the sample, to 5 or 10 on a priori bases, SVOH does a learning of the number k to determine an optimal value of the number of subsets. The developed approach thus allows to rigorously search for the optimal values of hyperparameters on an adjusted number k of subsets.
The techniques described in the thesis, combined with a support vector machine (SVM) method, and thus forming the SVM-BP and SVM-BP1 tools, are tested and validated on three different real PPI datasets: human HPRD PPI, yeast Saccharomyces cerevisiae PPI and Helicobacter pylori PPI. The results obtained after some comparative experiments showed that these tools and particularly the SVM-BP tool, obtained superior performances on the three different PPI datasets in the accuracy, precision, and sensitivity metrics. We can say that the SVM-BP and SVM-BP1 tools improve well the predictive performance of PPI and thus are a real help for biologists in protein-protein interaction identification and drug discovery.
La protéine est un composant essentiel de la cellule biologique. Les différentes interactions chimiques entre les protéines appelées interactions protéine-protéine (IPP) sont liées à certaines maladies ainsi qu’à certaines thérapies. De ce fait, leur identification a des implications importantes pour plusieurs processus parmi lesquels la prévention des maladies, l’annotation fonctionnelle et la conception de médicaments. De nombreuses IPP ont été détectées par des expériences biologiques au cours des dernières décennies, mais beaucoup d’entre elles restent encore non découvertes. En outre, ces expériences biologiques sont limitées en raison des contraintes de temps et de coûts. Par conséquent, le développement d’outils informatiques est vivement recommandé. Cela pourrait permettre d'accélérer la découverte de médicaments en réduisant les expériences biologiques lentes et coûteuses à l’aide de simulations informatiques plus rapides et moins coûteuses, et d'annoter la fonction des protéines à partir des séquences de protéines. Compte tenu de nombreuses IPP détectées expérimentalement et dont les informations sont disponibles dans des banques de données sur les protéines, plusieurs outils d’inférence et d’apprentissage automatique (machine learning) ont été proposés pour prédire les IPP. La conception de tels outils passe par deux étapes : l’extraction de caractéristiques (descripteurs) à partir des informations de la séquence et la classification des interactions à l’aide d’un algorithme d’apprentissage supervisé. Cependant, les caractéristiques extraites par les techniques existantes ne permettent pas aux algorithmes d’apprentissage supervisé d’être efficaces et d’obtenir des résultats idéaux. Ainsi, notre objectif est d'améliorer les performances prédictives par la conception de nouvelles techniques complémentaires permettant aux algorithmes d’apprentissage supervisé d’inférer correctement les interactions à partir des données de séquences de protéines et d’obtenir des résultats idéaux.
Dans cette thèse, nous avons premièrement proposé une technique d’extraction de caractéristiques notée BP (Bigram-Physicochemical). Cette technique permet d’extraire des caractéristiques bigrammes à partir des séquences de protéines pour un apprentissage automatique efficace. Un bigramme est un ensemble de deux lettres (ici les acides aminés) successives dans un document texte (ici la séquence de protéine). Pour une protéine donnée, BP calcule d’abord une matrice à partir d’informations de propriétés physicochimiques de la protéine. Cette matrice peut être obtenue soit à partir d’une distance (approche BP1) ou soit à partir d’une fonction (approche BP). Ensuite, BP extrait des caractéristiques bigrammes en se servant de la matrice calculée. La technique BP ne produit pas de vecteurs strictement parcimonieux et ne dépend pas d’une base de données comme certaines techniques d’extraction de caractéristiques bigrammes existantes. Deuxièmement nous avons proposé une nouvelle approche de sélection de valeurs optimales d’hyperparamètres d’un modèle d’apprentissage automatique notée SVOH. Les hyperparamètres sont les paramètres influents du modèle d’apprentissage automatique. Généralement, la technique de la recherche sur gille (Grid search) est combinée à la technique de validation croisée k-fois pour la recherche des valeurs optimales d’hyperparamètres. Contrairement à la littérature qui fixe la valeur du nombre k, correspondant en fait au nombre de sous-ensembles de l’échantillon, à 5 ou 10 sur des bases a priori, SVOH fait un apprentissage du nombre k afin de déterminer une valeur optimale du nombre de sous-ensembles. L’approche développée permet ainsi de rechercher rigoureusement sur un nombre k ajusté de sous-ensembles de valeurs optimales d’hyperparamètres.
Les techniques décrites au sein de la thèse, combinées à une méthode des machines à vecteurs de supports (SVM) et formant ainsi les outils SVM-BP et SVM-BP1, sont testées et validées sur trois différents ensembles de données IPP réelles : les IPP humaines HPRD, les IPP de la levure Saccharomyces cerevisiae et les IPP de la bactérie Helicobacter pylori. Les résultats obtenus après certaines expériences comparatives ont montré que ces outils et particulièrement l’outil SVM-BP, ont obtenu des performances supérieures sur les trois différents ensembles de données IPP dans les métriques justesse, précision et sensibilité. Nous pouvons dire que les outils SVM-BP et SVM-BP1 améliorent bien les performances prédictives des IPP et constituent ainsi une véritable aide pour les biologistes dans l’identification des interactions protéine-protéine et la recherche médicamenteuse.
| Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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