Mechanisms of interaction of plutonium and thorium with two proteins involved in the iron cycle : transferrin and ferritin
Mécanismes d’interaction du plutonium et du thorium avec deux protéines impliquées dans le cycle du fer : transferrine et ferritine
Résumé
The utilization and exploitation of radioactive elements, actinides, can lead to anthropogenic release into the environment. These environmental accumulations and discharges raise a multitude of questions concerning the impact on the environment, the biosphere, and the human population. Consequently, research into the toxicity of these elements has become a major focus. Within this research framework, the acquisition of structural information on actinide complexes with proteins allows to improve the understanding of biological mechanisms of contamination. Our study focuses on plutonium and its analogue thorium (at oxidation state +IV), whose behavior shares some similarities with the homeostasis of iron. The first part of my work aimed at describing the interaction modes between Pu/Th and ferritin which regulates the storage of iron in cells. Ferritin is composed of a ferric core of Fe(III) oxo-hydroxo surrounded by a protein ring. XAS measurements (EXAFS) coupled with modelling allowed to identify the interactions between Pu/Th and ferritin but also to determine the structure of the complexation sites. The second axis of research focused on the complexation of Pu/Th by transferrin whose role is the transport of serum iron into the cells. XAS measurements (EXAFS) coupled with modelling have shown that Pu/Th(IV) interact with the two iron complexation sites in the protein. Under these conditions, the modification of the tertiary structure of the protein was analysed by SAXS. The protein appears to be in an open conformation when two Pu/Th cations are bound to it, whereas in the case of Fe(III) it adopts a closed conformation. The closed conformation of transferrin is essential for its recognition by the receptor protein on the cell surface to be internalized. In addition, a study of the impact of a siderophore, specifically deferoxamine B, on the structure of transferrin complexes with the aim of modifying the structure sufficiently to decrease the interaction with its transmembrane receptor.
L’utilisation et l’exploitation d’actinides, éléments radioactifs, peuvent engendrer une propagation anthropique dans l'environnement. Ces accumulations et rejets environnementaux soulèvent une multitude de questions concernant l'impact sur l'environnement, la biosphère et la population humaine. Par conséquent, les recherches autour de la toxicité de ces éléments sont devenues un centre d’intérêt majeur. Dans ce cadre de recherche, l'acquisition d'informations structurales sur les complexes d'actinides avec les protéines permet d’améliorer la compréhension des mécanismes biologiques de contamination. Nos études se consacrent avec deux éléments actinides : le plutonium ainsi que sur son analogue thorium (au degré d'oxydation +IV), dont le comportement présente des similitudes avec l'homéostasie du fer. Une première partie de mon travail a eu pour objectif de décrire les modes d'interaction entre Pu/Th et la ferritine qui régule le stockage du fer dans les cellules. La ferritine est composée d’un cœur ferrique d’oxo-hydroxo de Fe(III) entouré d’un anneau protéique. Les mesures XAS (EXAFS) couplées à de la modélisation ont permis d’identifier les interactions entre Pu/Th et la ferritine mais aussi de déterminer la structure des sites de complexation. Le deuxième axe de recherche a porté sur la complexation de Pu/Th par la transferrine dont le rôle est le transport du fer sérique vers les cellules. Les mesures XAS (EXAFS) couplées à de la modélisation ont permis de montrer que Pu/Th(IV) interagissent avec les deux sites de complexation du fer dans la protéine. Dans ces conditions, la modification de la structure tertiaire de la protéine a été analysée par SAXS. Cette dernière parait être en conformation ouverte lorsque deux cations Pu/Th lui sont liés alors que dans le cas du Fe(III) elle adopte une conformation fermée. La conformation de la transferrine (fermée) est essentielle à sa reconnaissance par la protéine réceptrice à la surface cellulaire afin d’y être internalisée.
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