Cellular and molecular mechanisms underlying the role played by the MEN1 gene in prostate cancer cells - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Cellular and molecular mechanisms underlying the role played by the MEN1 gene in prostate cancer cells

Le rôle joué par MEN1 dans le cancer de la prostate et les mécanismes cellulaires et moléculaires associés

Résumé

MEN1 mutations predispose patients to multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1), a genetic syndrome associated with the predominant co-occurrence of endocrine tumors. Accumulating evidence suggests that menin, the MEN1 gene product, could also be involved in the development of prostate cancer, a major hormone-related cancer. Intriguingly, our previous study found that menin plays dual role in prostate cancer (PCa) cells. The androgen receptor (AR) acts as a vital transcription factor in development and progression of PCa. Our previous results unveiled that menin is involved in the transcriptional regulation of AR in AR-dependent PCa cells. Nevertheless, the role and mechanism of menin in prostate cancer still remain poorly understood. The aim of my thesis project was to dissect the molecular mechanisms underlying the biological role of menin respectively in AR-dependent and AR-independent prostate cancer cells. In the first part of my works, our data demonstrated that menin exerts oncogenic effects by modulating AR transcription specifically in AR-dependent PCa cells. Furthermore, different analyses revealed that menin exerted a critical role on the MYC binding site on the AR promoter and was essential for the regulation of MYC-mediated AR transcription. Interestingly, my work also showed that menin was involved in the regulation of MYC-related LncRNA PCAT1 in AR-dependent PCa cells, through both its positive regulation of EZH2 transcription and its physical interaction with EZH2, as well as their co-binding on the regulatory sequence of PCAT1 in AR-dependent PCa cells. In the second part, my work was to determine its role in AR-independent PCa cells. Our results indicated that MEN1 silencing in AR-independent cells resulted in an increase in cell anchorage independence and cell migration, accompanied by sustained MYC expression and the nuclear translocation of both JunD and β-catenin. Moreover, the expression of several molecular markers of EMT and stemness was altered after MEN1 silencing in AR-independent cells. In addition, the analyses using cultured cell and PC3-GFP xenografts in the mouse demonstrated that both JunD and β-catenin are necessary for the altered tumorigenic potential triggered by MEN1 inactivation in AR-independent PCa cells. Thus, firstly, my thesis works uncovered an essential role of menin in regulating MYC transcription, MYC-mediated AR transcription and the MYC pathway, involving PCAT1 regulation via EZH2, specifically in AR-dependent PCa cells. Furthermore, the work highlighted an unrecognized oncosuppressive role of menin specifically in AR-independent PCa cells, via regulating the JunD and β-catenin pathways.
Les mutations du gène MEN1 prédisposent les patients à la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), un syndrome génétique qui peut entrainer la survenue de tumeurs endocrines. De plus en plus de preuves ont suggéré que la ménine, la protéine codée par le gène MEN1, pourrait également être impliquée dans le développement de cancers de la prostate, un cancer hormono-dépendant majeur. De manière intéressante, une étude que nous avons précédemment menée a révélé que la ménine joue un double rôle dans les cellules du cancer de la prostate (PCa). Le récepteur aux androgènes (AR) agit comme un facteur de transcription essentiel dans le développement et la progression du PCa. L’étude précédemment que nous avons menée a démontré que la ménine est impliquée dans la régulation transcriptionnelle d’AR dans les cellules PCa AR-dépendantes. Néanmoins, le rôle et le mécanisme de la ménine dans le PCa restent encore mal compris. L’objectif de mon projet de thèse était de disséquer les mécanismes moléculaires sous-jacents du rôle biologique de la ménine dans les cellules cancéreuses de la prostate AR-dépendantes et AR-indépendantes. La première partie mes travaux a démontré que la ménine exerce des effets oncogènes en modulant la transcription d’AR, spécifiquement dans les cellules PCa AR-dépendantes. De plus, différentes analyses ont révélé que la ménine a un rôle critique sur le site de liaison de MYC sur le promoteur d’AR, et qu’elle est essentielle pour la régulation de la transcription de AR médiée par MYC. De manière intéressante, mes travaux ont également démontré que la ménine est impliquée dans la régulation du ARNlnc PCAT1 lié à MYC dans les cellules PCa AR-dépendantes, à la fois par sa régulation positive de la transcription d'EZH2 et par son interaction physique avec EZH2, ainsi que par leur co-liaison sur la séquence régulatrice de PCAT1 dans les cellules PCa AR-dépendantes. La deuxième partie de mes travaux vise à déterminer le rôle de la ménin dans les cellules PCa AR-indépendantes. Mes résultats ont indiqué que l’inactivation de MEN1 dans les cellules AR-indépendantes entraîne une augmentation de la croissance cellulaire sans adhésion et de la migration cellulaire, accompagnée d'une surexpression de MYC, et de la translocation nucléaire à la fois de JunD et de la β-caténine. De plus, l'expression de plusieurs marqueurs moléculaires de la TEM et des cellules souches a été modifiée dans les cellules AR-indépendantes suite à l’inhibition de l’expression de MEN1. En outre, les analyses dans des lignées cellulaires en culture et dans un modèle murin xénogreffé PC3-GFP ont démontré que JunD et la β-caténine sont nécessaires à l’altération du potentiel tumorigène induite par l'inactivation de MEN1 dans les cellules PCa AR-indépendantes. Ainsi, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence un rôle essentiel de la ménine dans la régulation de la transcription de MYC, de la transcription d’AR médiée par MYC, et de la voie MYC, impliquant la régulation PCAT1 via EZH2, spécifiquement dans les cellules PCa AR-dépendantes. De plus, mes travaux ont révélé un rôle oncosuppresseur jusqu’ici inconnu de la ménine spécifiquement dans les cellules PCa AR-indépendantes, via la régulation des voies JunD et la β-caténine.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03690873 , version 1 (08-06-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03690873 , version 1

Citer

Yakun Luo. Cellular and molecular mechanisms underlying the role played by the MEN1 gene in prostate cancer cells. Cancer. Université de Lyon, 2021. English. ⟨NNT : 2021LYSE1104⟩. ⟨tel-03690873⟩
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