GADD45 gamma régule la mort des cellules cardiaques et le remodelage post-infarctus du myocarde - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2016

GADD45 gamma regulates cardiac cell death and postinfarction remodeling myocardium

GADD45 gamma régule la mort des cellules cardiaques et le remodelage post-infarctus du myocarde

Résumé

Left ventricular post-infarction remodelling is multifactorial and well-known. It is characterized by an electrophysiological change, a fibrosis and a death of the cardiac cells. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and more particularly the activation of p38 MAPK are known to influence its processes and to lead to heart failure (HF). Growth arrest and DNA-damage-inducible 45 (GADD45) is able to interact and control p38 MAPK. GADD45 has pleiotropic effects but its role in the heart is little known. According to the literature, GADD45 isoforms are differentially expressed during a cardiomyopathy. Here, we first to identify the GADD45 isoform who upregulated during myocardial infarction (MI) of mouse, GADD45ƴ, then we studied his impact to the acute and late phases of the development of HF after MI. Intravenous injection of an adeno-associated viral (AAV9) vector encoding GADD45 ƴ under the control of cardiac Troponin T (cTnT) promoter. This surexpression, miming the deregulation of GADD45 ƴ during MI, cause an increase in the fibrosis, apoptose and a cardiac dysfonction of these mice leading to HF. Moreover, KO of GADD45 confers resistance to ischaemic injury, in particular by limiting cardiomyocyte apoptosis. We show finally that the mechanisms allowing this protection involves activation of the receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) and caspase 8 by GADD45 ƴ in a p38 MAPK dependant manner. Our works thus shows that GADD45 ƴ accumulation during MI is a significant component in HF development by inducing cardiomyocyte apoptosis in a p38 MAPK dependant manner. This work identify GADD45 ƴ as a potential therapeutic target in the development of HF.
Le remodelage du ventricule gauche cardiaque post-infarctus est multifactoriel et bien connu. Il est caractérisé par un changement électrophysiologique, une fibrose et une mort des cellules cardiaques. La voie des Mitogen-activated protein kinase (MAPK) et plus particulièrement l'activation de la p38 MAPK est connue pour influencer ses processus et mener à l'insuffisance cardiaque (IC). La Growth arrest and DNA-damage-inducible 45 (GADD45) est capable d'interagir et de réguler la p38 MAPK. GADD45 a des effets pléiotropiques mais son rôle dans le cœur est encore peu caractérisé. D'après la littérature, les différentes isoformes de GADD45 sont différentiellement exprimées lors d'une cardiomyopathie. Ici, nous avons tout d'abord identifié l'isoforme de GADD45 impliquée lors de l'infarctus du myocarde (IDM) de souris, GADD45ƴ, puis nous avons étudié son impact dans les phases précoces et tardives du développement d'une IC après un IDM. Pour cela nous avons injecté en intraveineuse un vecteur adeno-associated viral (AAV9) codant GADD45 ƴ sous le contrôle du promoteur à la cardiac Troponin T (cTnT). Cette surexpression, mimant la dérégulation de GADD45 ƴ lors d'un IDM, a entrainé une augmentation de la fibrose, de l'apoptose et une dysfonction cardiaque de ces souris menant à une IC. De plus, un KO de GADD45 ƴ a permis de protéger ces souris de lésions dûes à l'ischémie, notamment par une réduction de l'apoptose des cardiomyocytes. Nous démontrons enfin que les mécanismes permettant cette protection mettent en jeu l'activation de la receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1) et de la caspase 8 par GADD45 ƴ sous le contrôle de la p38 MAPK. Notre travaille démontre donc que l'accumulation de GADD45 ƴ lors de l'IDM est un élément important dans le développement de l'IC en induisant une apoptose dépendante de la p38 MAPK. Ce travail permet d'envisager GADD45 ƴ comme une cible thérapeutique potentielle de l'IC.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03700490 , version 1 (21-06-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03700490 , version 1

Citer

Alexandre Lucas. GADD45 gamma régule la mort des cellules cardiaques et le remodelage post-infarctus du myocarde. Cardiologie et système cardiovasculaire. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2016. Français. ⟨NNT : 2016TOU30404⟩. ⟨tel-03700490⟩
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