Plusieurs situations pathologiques, comme certaines maladies infectieuses ou inflammatoires, conduisent à des perturbations de la fonction neuronale ou à des troubles du comportement et de la cognition. L'origine de ces perturbations est complexe et mal comprise, mais nous savons qu'elles sont liées à des modifications de l'épigénétique neuronale. Récemment, les cassures double-brin (CDB) de l'ADN ont été identifiées comme un régulateur central de l'épigénétique neuronale. Il est désormais établi que l'équilibre entre la production de CDB, suite à l'activité neuronale, et leur réparation efficace garantissent le bon fonctionnement des neurones. Dans ce contexte, mon projet de thèse a consisté à étudier l'impact d'une infection virale ou de la neuroinflammation sur cet équilibre et d'analyser les conséquences sur le fonctionnement neuronal et le comportement. Nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'infection neuronale par le Bornavirus (BoDV). Ce virus neurotrope à ARN négatif simple brin persiste dans le système nerveux sans induire de mort neuronale. Une autre originalité du BoDV est qu'il se réplique dans le noyau, en étroite interaction avec la chromatine cellulaire. Nos résultats montrent que l'infection de cultures de neurones primaires de rat par le BoDV augmente le taux de CDB. Nous avons également découvert que les CDB servent de plateforme pour l'assemblage des usines de réplication virales, favorisant ainsi la réplication du virus. Par ailleurs, les neurones infectés par le BoDV présentent une activité électrique spontanée réduite et un défaut de réponse à la stimulation de la neurotransmission. Ces perturbations sont liées à la perte de l'expression en surface des neurones de récepteurs au neurotransmetteur glutamate impliqués dans la plasticité neuronale et la production de CDB. Nos résultats suggèrent l'existence d'un mécanisme inédit de "rétrocontrôle" de la réplication virale, qui, en inhibant la production de CDB dépendantes de l'activité, favoriserait la persistance. Indépendamment des infections virales, des troubles neurologiques sont également observés lors de la neuroinflammation chronique. Nous nous sommes demandés si les troubles neurologiques, observés lors de la neuroinflammation chronique, ne pouvaient pas également être liés à une perturbation des CDB. Dans des cultures primaires de neurones de souris, nous avons mis en évidence que l'interleukine-1ß (IL-1ß), une des principales cytokines de la neuroinflammation, augmentait les niveaux de CDB. Afin d'étudier le comportement de souris traitées chroniquement par de l'IL-1ß, nous avons mis en place une plateforme dédiée disposant de tests permettant d'évaluer la mémoire et l'anxiété. In vivo chez la souris, nous avons montré que l'infusion chronique de cette cytokine à l'aide de mini-pompes osmotiques implantées sous la peau perturbe la mémorisation spatiale dépendant de l'hippocampe et augmente le nombre de neurones présentant des CDB dans cette structure cérébrale. Enfin, nous avons montré, à l'aide de modèles conditionnels et inductibles de souris transgéniques, que le blocage de la signalisation médiée par l'IL-1ß, ou par les CDB, prévient les effets délétères de l'IL-1ß sur la mémorisation. Ces travaux ont permis de mieux comprendre comment les fonctions cognitives peuvent être altérées en conditions pathologiques, et pourraient conduire, à terme, à identifier les facteurs clés qui les régulent.