Méthodes computationnelles pour améliorer les phases primaires de recherche de nouveaux médicaments - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Computational methods to improve the early drug discovery

Méthodes computationnelles pour améliorer les phases primaires de recherche de nouveaux médicaments

Jeremy Grignard
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1147413
  • IdRef : 263413977

Résumé

The drug discovery process is long, costly and very risky. The objective of this doctoral thesis is to improve the relevance of the primary phases of drug discovery by developing computational methods. The first contribution concerns the development of the Pegasus knowledge graph in order to capitalize on the heterogeneous and multi-sourced pharmaco-biological data of the pharmaceutical sector. The industrial applications of Pegasus address the problems of therapeutic projects and allow to characterize off-target effects of perturbators, to design a new experiment, and to identify focused screening libraries. The second contribution concerns the development of an algorithm for the identification of positive control compounds and a normalization algorithm to improve the design and analysis of high content phenotypic screening experiments. These algorithms allow the normalization of phenotypic signatures obtained from screening campaigns and the integration of informative phenotypic similarities in the Pegasus knowledge graph. The third contribution concerns the development of a mathematical model of the microtubule tyrosination cycle which explains, on the one hand, the inactivity of chemical compounds shown to be active outside the cell, and on the other hand, suggests the need to activate two reactions of this cycle, in synergy, to obtain an effect in cellular models. This illustrates the contribution of mathematical modeling to, on the one hand, predict and understand the counter-intuitive dynamics of biochemical processes that are not representable by static knowledge graphs as in Pegasus, and on the other hand, guide the design of new screening experiments. The scientific contributions and industrial applications of this thesis are developed in the context of the primary phases of drug discovery and are intended to extend to the clinical phases of the pharmaceutical process.
Le processus de découverte de nouveaux médicaments est long, coûteux et très risqué. L’objectif de cette thèse de doctorat est d’améliorer la pertinence des phases primaires de recherche pharmaceutique en développant des méthodes computationnelles. La première contribution porte sur le développement du graphe de connaissances Pegasus afin de capitaliser sur les données pharmaco-biologiques hétérogènes et de provenances multiples du secteur pharmaceutique. Les applications industrielles de Pegasus répondent à des problématiques de projets thérapeutiques et permettent de caractériser des effets hors cibles de perturbateurs, de concevoir une nouvelle expérience, et d’identifier des librairies de criblage focalisées. La deuxième contribution porte sur le développement d’un algorithme d’identification de composés contrôles positifs et d’un algorithme de normalisation afin d’améliorer la conception et l’analyse d’expériences de criblage phénotypiques à haut contenu. Ces algorithmes permettent de normaliser les signatures phénotypiques obtenues à partir de campagnes de criblage et d’intégrer des similarités phénotypiques informatives dans le graphe de connaissances Pegasus. La troisième contribution porte sur le développement d’un modèle mathématique du cycle de tyrosination des microtubules qui explique, d’une part, l’inactivité de composés chimiques dans les cellules montrés actifs hors cellule, et d’autre part, suggère la nécessité d’activer deux réactions de ce cycle, en synergie, pour obtenir un effet dans les modèles cellulaires. Ceci illustre l’apport de la modélisation mathématique pour, d’une part, prédire et comprendre la dynamique contre-intuitive de processus biochimiques qui n’est pas représentable par des graphes de connaissances statiques comme dans Pegasus, et d’autre part, guider la conception de nouvelles expériences de criblage. Les contributions scientifiques et les applications industrielles de cette thèse sont développées dans le cadre des phases primaires de recherche de nouveaux médicaments et ont vocation à s’étendre aux phases cliniques du processus pharmaceutique.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03715715 , version 1 (06-07-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03715715 , version 1

Citer

Jeremy Grignard. Méthodes computationnelles pour améliorer les phases primaires de recherche de nouveaux médicaments. Intelligence artificielle [cs.AI]. Institut Polytechnique de Paris, 2022. Français. ⟨NNT : 2022IPPAX045⟩. ⟨tel-03715715⟩
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