Fibrose musculaire : acteurs cellulaires et stratégies thérapeutiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Muscle fibrosis : cellular actors and therapeutic strategies

Fibrose musculaire : acteurs cellulaires et stratégies thérapeutiques

Résumé

Fibrosis is described as an excessive accumulation of extracellular matrix proteins that replace tissue and alter its function. In skeletal muscle, fibrosis is a pathological feature common to many dystrophies including Oculopharyngeal Muscular Dystrophy (OPMD) and Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). In many tissues, resident cells called fibroblasts seem to have a key role in establishing and maintaining fibrosis, however, the exact nature and role of these cells in human muscle fibrosis are still very poorly defined. In this context, we characterized the non-myogenic cell population (CD56- cells) of control and fibrotic muscles and showed that CD56- fibrotic muscle cells have a different phenotype than control muscle cells (proliferative capacity, sensitivity to TGF-β, secretion, impact on fusion and regeneration). Our study highlights the importance of the cross-talk between cell types within the muscle, especially fibrotic and dystrophic muscle. Currently, many anti-fibrotic gene therapy strategies are being developed but while most of them prevent the apparition of fibrosis, none has yet been able to revert pre-existing fibrosis. In this context, we first compared 10 serotypes of AAV by intramuscular injection to evaluate whether one of these serotype was able to transduce fibroblasts in vivo and whether fibrosis impair the transduction of muscle fibers. Then we tested the anti-fibrotic therapeutic potential of AAV-Relaxin (RLN) on DBA/2-mdx mice, model for DMD. Altogether these studies will allow us to improve our understanding of the pathophysiological mechanisms involved in muscle fibrosis and to develop effective anti-fibrotic strategies.
La fibrose est une accumulation excessive de protéines de la matrice extracellulaire qui remplace le tissu et en altèrent la fonction. Dans le muscle squelettique c’est une caractéristique pathologique commune à plusieurs dystrophies dont la dystrophie musculaire oculopharyngée et la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Dans de nombreux tissus, les cellules résidentes appelées fibroblastes semblent avoir un rôle clé dans l’établissement et le maintien de la fibrose, cependant, la nature exacte et le rôle de ces cellules dans la fibrose musculaire humaine sont peu connus. Nous avons caractérisé les populations cellulaires non-myogéniques (CD56-) de muscles contrôles et fibrotiques et montré que les cellules CD56- de muscles fibrotiques ont un phénotype différent des cellules de muscles contrôles (capacité proliférative, sensibilité au TGFβ, sécrétion, impact sur la fusion et la régénération). Notre étude met en évidence l’importance de la communication entre types cellulaires au sein du muscle, en particulier du muscle fibrotique et dystrophique. Actuellement, de nombreuses stratégies anti-fibrotiques se développent mais aucune n’a encore été capable de réduire une fibrose pré-existante. Nous avons comparé 10 sérotypes d’AAV par injection intramusculaire afin d’évaluer si un sérotype était capable de transduire les fibroblastes in vivo et si la fibrose gênait la transduction des fibres musculaires. Puis, nous avons testé le potentiel anti-fibrotique d’un AAV-Relaxine sur des souris DBA/2-mdx, modèle pour DMD. L’ensemble de ce travail permettra d’améliorer la compréhension des mécanismes en jeu dans la fibrose musculaire et de développer des thérapies efficaces.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03718899 , version 1 (10-07-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03718899 , version 1

Citer

Mona Bensalah. Fibrose musculaire : acteurs cellulaires et stratégies thérapeutiques. Médecine humaine et pathologie. Sorbonne Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019SORUS031⟩. ⟨tel-03718899⟩
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