Identification et caractérisation d’un Cancer/Testis Antigen mitochondrial : CT55 - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2021

Identification and characterization of a mitochondrial Cancer/Testis Antigen : CT55

Identification et caractérisation d’un Cancer/Testis Antigen mitochondrial : CT55

Abstract

Mitochondria are essential organelles that have their own genome, the mitochondrial DNA (mtDNA), which is present in hundreds to thousands of copies per cell. The regulation of the abundance of this genome represents an important issue for cells, whose dysfunctions are responsible for hereditary and common pathologies, including cancers. The actors involved in mtDNA replication, as well as the nuclear factors involved in mtDNA biogenesis are known, but the regulators of its abundance remain unknown. In order to identify new actors controlling the number of mtDNA copies, an analysis of the NCI-60 database identified a new gene that is poorly described and whose expression is correlated with the amount of mtDNA : CT55, a member of the Cancer/Testis Antigen (CTA) family. This family of 276 genes has a physiological expression profile restricted to the testicle and apathological one in many cancers. Among this family, we identified 5 mitochondrial CTAs and 67 potentially adressed to the mitochondria, among which CT55. Our experimental approach disclosed that CT55 colocalizes to the mitochondria and the endoplasmic reticulum, due to the presence of a ambiguous targeting sequence, and that its expression effectivelly correlates positively to the mtDNA copynumber. We further showed that CT55 is essential to cell proliferation and that its absence induces transcriptional modifications in relation to the inhibition of the cell cycle. Finally, CT55 expression is correlated with that of 51 other CTAs and represents a pejorative diagnostic marker for patients expressing this protein in their tumour. Ultimately, analysis of CT55 protein sequence and its homology with an RNA-helicase suggest that CT55 regulates piARNs required for spermatogenesis and tumorigenesis. Thus CT55, because of its properties that we have identified, represents a promising target for cancer immunotherapy.
Les mitochondries sont des organites essentiels qui possèdent leur propre génome, l’ADN mitochondrial (ADNmt), présent en centaines voire milliers de copies par cellule. La régulation de l’abondance de ce génome représente un enjeu important pour la cellule, dont les dysfonctions sont responsables de pathologies héréditaires et communes, dont le cancer. Les acteurs impliqués dans la réplication de l’ADNmt ainsi que des facteurs nucléaires impliqués dans la biogénèse de l’ADNmt sont connus, mais les régulateurs de son abondance demeurent inconnus. Dans la perspective d’identifier de nouveaux régulateurs contrôlant le nombre de copie de l’ADNmt, une analyse de la base de données NCI-60 a permis d’identifier un nouveau gène très peu décrit dont l’expression est corrélée à la quantité d’ADNmt: CT55, un membre de la famille des Cancer/Testis Antigen (CTA). Cette famille composée de 276 gènes présente un profil d’expression physiologique restreint au testicule et pathologique dans les cancers. Au sein de cette famille, nous avons répertorié cinq CTA mitochondriaux et 67 potentiellement adressés à la mitochondrie, dont CT55. Notre approche expérimentale a montré que CT55 est localisé à la mitochondrie et au réticulum endoplasmique via une séquence d’adressage ambigüe et que son expression est effectivement positivement corrélée au nombre de copies d’ADNmt. Nous montrons par ailleurs que CT55 est indispensable à la prolifération cellulaire et que son absence induit des modifications transcriptionnelles en lien avec l’arrêt du cycle cellulaire. Enfin, l’expression de CT55 est corrélée à 51 autres CTAs, et représente un marqueur de diagnostic péjoratif pour les patients exprimant cette protéine dans leur tumeur. Finalement, l’analyse de la séquence protéique de CT55 et son homologie avec une RNA-hélicase suggère que CT55 régule des piARNs requis pour la spermatogenèse et la tumorigénèse. Donc CT55, de part ses propriétés que nous avons identifiées, représente une cible de choix pour l’immunothérapie des cancers.
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  • HAL Id : tel-03722167 , version 1

Cite

Jade Aurriere. Identification et caractérisation d’un Cancer/Testis Antigen mitochondrial : CT55. Médecine humaine et pathologie. Université d'Angers, 2021. Français. ⟨NNT : 2021ANGE0033⟩. ⟨tel-03722167⟩
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