Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des causes les plus courantes de décès liés au cancer dans le monde, et son incidence est en augmentation. Le CHC se développe presque exclusivement sur des antécédents inflammatoires chroniques du foie, qui peuvent être causés par une consommation addictive d’alcool, une hépatite virale ou une mauvaise alimentation. Le CHC présente une dérégulation d'une multitude de voies, y compris la voie PI3K/AKT. La protéine kinase B (Akt) existe sous 3 isoformes : Akt1, Akt2 et Akt3, transcrites à partir de trois gènes différant par leurs niveaux d'expression dans le corps humain. Alors qu'AktT3 est exprimé principalement dans le cerveau et les testicules, Akt1 est exprimé de manière constitutive dans tout le corps et Akt2 est principalement exprimé dans les tissus sensibles à l'insuline. Le ciblage d'Akt par des inhibiteurs chimiques a montré un puissant effet anticancéreux. Cependant, ces composés ne présentent pas de spécificité pour les différents isoformes, qui convergent et divergent dans leurs rôles dans le contrôle de divers processus cellulaires. Ainsi, une inhibition sélective est nécessaire pour attribuer le rôle de chacune des isoformes Akt1 et Akt2, dans le contexte du CHC. L'ARN interférence (ARNi) est une stratégie hautement spécifique pour cibler l'expression d'un gène au niveau transcriptionnel. Il est possible de l’utiliser pour supprimer l'expression d'un gène donné en utilisant des siARN interférents courts et exogènes. Ainsi, nous avons conçu des siARN ciblant uniquement l'isoforme Akt1 ou Akt2 chez l'homme et le rongeur, simultanément. La spécificité des siARN a été vérifiée en confirmant, in-vitro, sur la lignée cellulaire HepG2 humaine, l'inhibition sélective de l'expression Akt1 ou Akt2, en plus de l'absence d'effets « off-target » prédits lors de l'analyse in-silico. De plus, l'efficacité des siARN a été observée dès 6 heures après l'exposition aux siARN Akt1 et Akt2 et est restée jusqu'à 5 et 7 jours dans les cellules HepG2. Les siRNA ont montré une efficacité à de faibles concentrations, à partir de 20pM, à la fois au niveau des ARNm et des protéines. L'effet inflammatoire des siARN a également été évalué et les résultats montrent que les siARN conçus n'activent aucun des récepteurs de type Toll-like (TLR). Ensuite, nous avons évalué l'aspect phénotypique (cytotoxicité, métabolisme et prolifération) de l'inactivation d'Akt1 et d'Akt2 ou de l'inactivation simultanée des deux par les siARN en comparaison avec le Sorafenib (un traitement de référence en cours du CHC) et à l'ARQ092 (un inhibiteur chimique d’Akt) sur 4 lignées cellulaires différentes de cancer du foie : PLCϒ/PRF/5, Huh7, Hep3B et HepG2. Les résultats montrent que le ciblage d'une seule isoforme d'Akt ou l'inactivation simultanée des deux isoformes par les siARN conçus n'a aucun impact sur la viabilité, le métabolisme ou la prolifération des cellules, ce qui est contradictoire avec l'effet observé lors d'un traitement avec les inhibiteurs Sorafenib ou ARQ092. De plus, la vectorisation des siARN par le dendrimère amphiphile (AD) et leur utilisation pour cibler Akt1 ou Akt2 dans un modèle de greffe de lignée cellulaire (HepG2 et MV4-11) in-ovo n'ont montré aucun effet toxique sur les embryons de poulet, ni d’effet antitumoral. Dans l'ensemble, les résultats montrent que l'inactivation d'une seule isoforme d'Akt n'est pas suffisante pour monter un effet antitumoral. De plus, l'inactivation simultanée des deux n'imite pas l'effet observé par les inhibiteurs chimiques d'Akt. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes compensatoires dans le cas de l'inactivation d'une seule isoforme d’Akt, et qu'en plus de la forte inhibition globale d'Akt, ARQ092 pourrait exercer une inhibition pléiotrope conduisant à son importante activité anticancéreuse.