Study of Interferon type I in Myasthenia Gravis
Etude de l’interféron de type I dans la myasthénie autoimmune
Résumé
Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease mediated by autoantibodies against the acetylcholine receptor (AChR). The thymus of patients is the effector organ and is characterized by chronic overexpression of interferon (IFN)-β. My PhD aimed to understand the implication of IFN-I in MG. First, I demonstrated that no IFN-I signature is detected in serum and PBMC of patients. IFN-I signature is specific to the thymus and I investigated the cause of this overexpression. IFN-I is produced in response to pathogen infection but also in response to endogenous nucleic acids (eNA) in diseases, such as interferonopathies. I demonstrated that molecules mimicking eNA, such as double-stranded DNA or RNA induced the overexpression of IFN-β and of AChR in human thymic epithelial cells (TEC) or in the thymus of mice. As I was suspecting eNA to be released by necrotic cells, I induced thymocyte necrosis in in vitro or in vivo models. I then showed an increased IFN-I signature and the expression of AChR in TEC and in the thymus of mice treated with dexamethasone. In addition, I observed in the MG thymus a decrease in thymic macrophages, cells responsible for the clearance of apoptotic cells. In mice, depletion of thymic macrophages led to an increase in necrotic thymocytes associated with IFN-I and AChR expression. Consequently, I hypothesize that in the MG thymus, a decrease in the number of macrophages may alter the processing of apoptotic cells leading to the release of eNA from necrotic thymocytes. These eNA would activate innate immunity signaling pathways leading to the IFN-β signature which would induce thymic changes self-sensitization against AChR.
La Myasthénie Grave (MG) est une maladie due à des auto-anticorps contre le récepteur à l’acétylcholine (RACh). Le thymus est l’organe effecteur et est caractérisé par la surexpression d’interféron-β (IFN-β). Le but de ma thèse a été de comprendre l’implication des interférons de type I (IFN-I) dans la Myasthénie. Tout d’abord, j’ai démontré qu’aucune signature IFN-I n’est détectée dans le sérum ou les PBMC des patients. La signature IFN-I est donc bien spécifique du thymus et mon objectif a été de comprendre les causes de cette surexpression. L’induction des IFN-I est liée aux infections pathogènes mais dans certaines pathologies à des acides nucléiques endogènes (ANe). J’ai démontré que des molécules mimant des ANe induisent l’expression d’IFN-β et du RACh par les cellules épithéliales thymiques (CET) et dans le thymus de souris. J’ai émis l’hypothèse que ces ANe pouvaient provenir de thymocytes nécrotiques. J’ai donc induit la nécrose des thymocytes in vivo et in vitro et montré que cela induit la surexpression de l’IFN-β et du RACh dans les CET et dans le thymus de souris traitées à la dexaméthasone. Dans les thymus MG, j’ai aussi observé une diminution des macrophages, cellules nécessaires pour l’élimination des cellules apoptotiques. Chez la souris, une déplétion en macrophages augmente la nécrose des thymocytes et induit l’expression d’IFN-I et de RACh. Par conséquent, dans le thymus MG un défaut en macrophage pourrait empêcher l’élimination des thymocytes apoptotiques. Ces derniers passant en nécrose libéreraient alors des acides nucléiques activant les voies de la signalisation de l’immunité innée responsable de la signature IFN-β dans le thymus des patients MG.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|