Rôle des récepteurs adénosinergiques A2A dans la maladie d'Alzheimer - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2019

Role of the adenosinergic A2A receptors in Alzheimer Disease

Rôle des récepteurs adénosinergiques A2A dans la maladie d'Alzheimer

Abstract

Neuronal accumulation of hyperphosphorylated and aggregated tau proteins (referred to as “tau pathology”) is correlated with cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD) but the mechanisms underlying tau-induced memory deficits remain unclear. Epidemiological and experimental studies pointed out that chronic caffeine consumption reduces AD risk, associated lesions as well as related cognitive deficits. These protective effects were ascribed to the blockade of adenosine A2A receptors (A2ARs), which have been found upregulated in AD patient’s brains in correlation with tau pathology development and cognitive deficits. These observations suggest a link between A2AR dysregulation, tau pathology development and memory loss in AD. Interestingly, both neuronal and astroglial A2AR appear to be dysregulated in AD, but the specific impact of each cell-specific change on AD progression remain unknown. In this context, the goal of this PhD work is to get insights towards the relationship between A2AR dysregulation, tau pathology development and associated synaptic/cognitive deficits, by inducing neuronal or astrocytic A2AR upsurge in a new transgenic mouse model of AD.To address this question, we have developed a new conditional model (Tet-Off) allowing the A2AR overexpression in CaMKII-positive neurons or GFAP-positive astrocytes. This model was crossed with THY-Tau22 mice, which progressively develops a hippocampal Tau pathology associated with memory decline, associated with neuroinflammatory processes and synaptic loss. In the different experimental groups, we have evaluated the consequences of neuronal or astrocytic upsurge of the A2ARs towards tau pathology and functional impairments (learning and memory). In addition, we also investigated post-mortem tissue of patients with frontotemporal lobar degeneration with tau aggregates (FTLD-tau).First, we show a neuronal upsurge of A2AR in the temporal cortex of FTDL-tau patients with MAPT P301L mutation, a pure tauopathy. The neuronal upregulation of A2AR in THY-Tau22 mice, modelizing these pathological changes, led to an hippocampal increase of tau hyperphosphorylation, associated with glutamatergic synapse loss, linked to the accumulation of the microglial complement protein C1q, leading to the worsening of spatial memory impairments. Additionally, we found that astrocytic A2AR overexpression worsened spatial memory impairments of THY-Tau22 mice. These effects were associated with an increased Tau phosphorylation together with the upregulation of hippocampal neuroinflammatory processes.Altogether, these data suggest that A2AR dysregulation seen in the brain of AD and FTLD-tau patients contributes to the development of Tau-induced cognitive impairments by increasing tau pathology and associated synaptic loss through detrimental neuro-immune changes. These data suggest that the blockade of adenosinergic A2A receptors is a therapeutic option to consider in the context of tauopathies.
L'accumulation neuronale de protéines tau hyperphosphorylées et agrégées (« pathologie tau ») est corrélée au déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes liant tau à la perte de mémoire demeurent néanmoins mal connus. Différentes données épidémiologiques et expérimentales suggèrent que la consommation régulière de caféine réduit le risque de développer la maladie d'Alzheimer ainsi que les lésions et déficits cognitifs associés. Les effets protecteurs de la caféine ont été attribués au blocage des récepteurs à l'adénosine A2A (A2ARs), qui sont retrouvés augmentés dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, en corrélation avec le développement de la pathologie tau et des déficits cognitifs. Ces observations suggèrent ainsi un lien entre la dysrégulation cérébrale des récepteurs A2A, le développement de la pathologie tau et des déficits de mémoire dans la maladie d'Alzheimer. De manière intéressante, les récepteurs A2A sont dérégulés à la fois au niveau neuronal mais aussi au sein des astrocytes, sans que l’impact respectif de ces changements sur l’évolution pathologique de la MA ne soit connu. Dans ce contexte, l’objet de ce travail de thèse est d'explorer la relation entre la dysrégulation des A2ARs, la pathologie tau et les troubles synaptiques/cognitifs associés, en reproduisant les dysrégulations neuronale et astrocytaire du récepteur dans un nouveau modèle transgénique de la maladie d'Alzheimer.Nous avons développé un modèle conditionnel (Tet-Off) permettant la surexpression du A2AR dans les neurones CaMKII+ ou dans les astrocytes GFAP+. Ce modèle a été croisé avec la lignée de souris THY-Tau22, qui développe progressivement une pathologie tau hippocampique associée à un déclin des fonctions mnésiques ainsi qu’à un développement de processus neuroinflammatoires et une perte synaptique. Dans les différents groupes expérimentaux, nous avons notamment évalué les conséquences de la surexpression neuronale ou astrocytaire des récepteurs sur le développement de la pathologie tau et les altérations fonctionnelles associées (apprentissage et mémoire). Ces travaux chez la souris s’accompagnent également d’investigations post-mortem chez des patients atteints de dégénérescences lobaires fronto-temporales présentant des agrégats de tau (FTLD-tau).Nos travaux démontrent d’une part une augmentation neuronale du récepteur A2AR dans le cortex temporal de patients atteints de FTLD-tau avec mutation du gène MAPT P301L, une tauopathie pure. D’autre part, la surexpression neuronale du A2AR chez les souris THY-Tau22, mimant les modifications observées chez les patients, conduit à une augmentation hippocampique de l'hyperphosphorylation de tau, associée à une perte des synapses glutamatergiques, en lien avec la production microgliale de protéines du complément C1q, conduisant à une aggravation des troubles de la mémoire. Parallèlement, nous montrons que la surexpression astrocytaire du A2AR exacerbe les altérations de mémoire spatiale des souris THY-Tau22, en lien avec une augmentation de la phosphorylation et de l'agrégation de tau ainsi que des processus neuroinflammatoires hippocampiques associés.L’ensemble de ces données suggèrent que la dysrégulation des A2ARs retrouvée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais aussi de FTLD-tau contribue au développement des troubles cognitifs, en favorisant l’émergence de la pathologie Tau ainsi que les pertes synaptiques associées, via des changements délétères de la communication neuro-gliale. Ces données suggèrent ainsi que le blocage des récepteurs adénosinergiques A2A est une option thérapeutique à envisager plus avant dans le contexte des tauopathies.
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tel-03815843 , version 1 (15-10-2022)

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  • HAL Id : tel-03815843 , version 1

Cite

Kévin Carvalho. Rôle des récepteurs adénosinergiques A2A dans la maladie d'Alzheimer. Médecine humaine et pathologie. Université de Lille, 2019. Français. ⟨NNT : 2019LILUS030⟩. ⟨tel-03815843⟩

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