Study of the impairment of the vascular adaptation to exercise training in COPD patients
Etude du défaut d’adaptation vasculaire au réentrainement à l’effort chez le patient BPCO
Résumé
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic respiratory disease associated with exercise intolerance and cardiovascular comorbidities. These elements appear to be closely linked to the structure and function of muscle capillaries but also of upstream arteries. Although exercise training (ET) provide a beneficial effect on vascular function in healthy subjects, this effect appears to be blunt in COPD patients. The aim of this thesis work was thus to understand the impairments of the vascular adaptations to ET in COPD patients. In a first study, we analysed capillary ultrastructure during muscle angiogenesis in COPD patients and healthy sedentary control (HSC) subjects during an ET and demonstrated disturbances in pericyte/capillary interactions in patients. In a second study, we looked for abnormalities of pericyte coverage adaptations during ET-induced angiogenesis in COPD patients, as well as the effect of circulating factors on the determinants of pericyte coverage. We have thus shown a lack of pericyte coverage adaptation during ET-induced angiogenesis after 10 weeks of ET in COPD patients. In addition, we were able to observe that COPD patient’s serum disturbed pericyte recruitment in vitro. In a third study, we investigated the PGC1-α pathway expression and its proangiogenic effectors in the skeletal muscle stimulated with exercise, in patients with COPD and HSC. Through the isolation, differentiation and stimulation of muscle stem cells from muscles of COPD and HSC patients, we have demonstrated an impairment of the raise of PGC1-α expression under electrical pulse stimulation in muscle cells of COPD patients. A reduction in the production of SPP1 by these cells has also been found, limiting their ability to orchestrate capillary maturation. In a fourth study, we were interested in the clinical, functional, cellular and molecular determinants involved in the lack of response of arterial vasoreactivity to ET in COPD patients. To address these questions, we have developed a multicenter clinical study protocol and demonstrated its feasibility. To conclude, this thesis work provided a better understanding of the mechanisms of capillary impairments and blunted angiogenesis in COPD patients. While the alteration in the muscle capillary number appeared to be a late process, we showed a novel and early lack of pericyte coverage in these patients. In addition, we were able to identify some actors potentially at the origin of this impairment: the deleterious circulating factors of the disease and some abnormalities of the skeletal muscle cell. The perspective of this thesis will be to better understand the causes and consequences of the pericyte coverage defect during the skeletal muscle angiogenesis in COPD patients.
La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire chronique associée à une intolérance à l’effort et à des comorbidités cardiovasculaires. Ces éléments apparaissent intimement liés à la structure et la fonction des capillaires sanguins musculaires mais également des artères en amont. Bien que le ré-entrainement à l’effort (REE) ait un effet bénéfique sur la fonction vasculaire chez les sujets sains, cet effet semble émoussé chez les patients BPCO. L’objectif de ces travaux de thèse était ainsi de comprendre les défauts d’adaptation vasculaire chez les patients BPCO en réponse au REE. Dans une première étude, nous avons analysé l’angiogenèse musculaire à l’échelon ultrastructural, chez des patients BPCO et des sujets contrôles sédentaires sains (CSS) au cours d’un REE et avons mis en évidence des défauts d’interaction péricyte/capillaire chez les patients. Dans une deuxième étude, nous avons recherché des anomalies d’adaptation de la couverture péricytaire au cours de l’angiogenèse induite par le REE chez les patients BPCO, ainsi que l’effet de facteurs circulants sur les déterminants de la couverture péricytaire. Nous avons ainsi montré un défaut d’adaptation de la couverture péricytaire durant l’angiogenèse induite par le REE après 10 semaines de REE chez des patients BPCO par rapport à des CSS. De plus, nous avons pu observer que le sérum des patients BPCO perturbait le recrutement péricytaire in vitro. Dans une troisième étude, nous avons étudié l’expression de la voie PGC1-α musculaire et de ses effecteurs pro-angiogéniques, en réponse à une stimulation par l’exercice, chez des patients BPCO et des CSS. Grâce à l’isolement, la différenciation et la stimulation de cellules souches musculaires issues de muscles de patients BPCO et de CSS, nous avons démontré une altération de l’expression de PGC1-α dans les cellules musculaires de patients BPCO sous l’effet d’une stimulation électrique par impulsion. Une réduction de la production de SPP1 par ces cellules a également été trouvée, limitant leur capacité d’orchestration de la maturation capillaire. Dans une quatrième étude nous nous sommes intéressés aux déterminants cliniques, fonctionnels, cellulaires et moléculaires impliqués dans le défaut de réponse de la vasoréactivité artérielle au REE chez le patient BPCO. Pour cela, nous avons mis au point un protocole d’étude clinique multicentrique et démontré sa faisabilité. Au final, ces travaux de thèse ont permis une meilleure compréhension des mécanismes de l’atteinte capillaire et de l’angiogenèse émoussée du patient BPCO. Alors que l’altération du nombre de capillaires sanguins musculaires semblait être un processus tardif, nous avons montré un défaut inédit et précoce de couverture péricytaire chez ces patients. De plus, nous avons pu identifier certains acteurs potentiellement à l’origine de cette altération : les facteurs circulants délétères de la maladie et des anomalies de la cellule musculaire. La perspective de cette thèse sera de mieux comprendre les causes et les conséquences du défaut de couverture péricytaire durant l’angiogenèse musculaire chez le patient BPCO.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|