Translational gene therapy for deafness and vestibular disorders of genetic origin
Thérapie génique translationnelle des surdités et troubles vestibulaires d'origine génétique
Résumé
Deafness and vestibular disorders are frequent pathologies, and sources of disability and impaired quality of life. Deafness is the most common sensory disorder in humans, and 1 child is born deaf for every 700 births. Currently, there is no cure for these disorders. A promising therapeutic alternative is gene therapy using rAAV, and numerous preclinical studies have provided proof of its efficacy in the treatment of deafness and vestibular disorders of genetic origin. However, many challenges remain to be overcome before considering application in humans. In this work, we sought to identify the key steps to be taken for a clinical application of gene therapy for 2 human genetic causes of deafness, USH1G syndrome and DFNB9 deafness. We used the corresponding mouse models for this, as well as studies in non-human primates and an in vitro human vestibular organ explant model. We were able to show that the therapeutic window was a major factor to take into account in a translational objective. The stage of maturation of the inner ear greatly influences the effectiveness of therapy, especially when the pathology involves developmental abnormalities such as in USH1 syndrome. However, we were able to provide evidence of an extension of the therapeutic window in Ush1g-/- mice, and to show that viral gene therapy performed at a mature stage allowed vestibular function to be restored to a level close to normal, and to a lesser extent a restauration of hearing function. In DFNB9 deafness for which there is no developmental abnormality, we were able to show that gene therapy allowed a complete restoration of hearing, and laid the foundations for a future therapy in humans.
La surdité et les troubles vestibulaires sont des pathologies fréquentes, source de handicap et d’altération de la qualité de vie. Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif pour ces pathologies. La thérapie génique utilisant les AAVr semble une alternative prometteuse notamment dans le traitement des surdités et troubles vestibulaires d’origine génétique. Cependant, de nombreux défis restent à relever avant d’envisager une application chez l’Homme. Dans ce travail, nous avons cherché à identifier les étapes clés à franchir pour une application clinique de la thérapie génique pour 2 surdités génétiques humaines, le syndrome USH1G et la surdité DFNB9, à l'aide des modèles murins correspondants, d'études chez le primate non-humain et d'un modèle d’explant d’organes vestibulaires humains. Nous avons pu montrer que la fenêtre thérapeutique était un facteur majeur à prendre en compte dans un objectif translationnel. Le stade de maturation de l’oreille interne influe grandement sur l’efficacité de la thérapie, d’autant plus lorsque la pathologie implique des anomalies de développement comme dans le syndrome USH1. Pourtant, nous avons pu apporter la preuve d’une extension de la fenêtre thérapeutique chez la souris Ush1g-/-, et montrer que la thérapie génique permettait une restauration à un niveau proche de la normale de la fonction vestibulaire et dans une moindre mesure de la fonction auditive après injection à un stade mature. Dans la surdité DFNB9 pour laquelle il n’existe pas d’anomalie de développement, nous avons pu montrer que la thérapie génique permettait une restauration complète de l’audition, et posé les fondements d’une future thérapie chez l’Homme.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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