Le syndrome de Wolfram de type 1 (SW1) est une maladie neurodégénérative autosomique récessive rare caractérisée par l'association de quatre symptômes principaux : un diabète insipide (DI), un diabète sucré insulino-dépendant (DM), une atrophie optique (OA) et une surdité (D). D'autres atteintes apparaissent avec le temps dont des complications neurologiques variées principalement associées à une atrophie du cervelet et du tronc cérébral. Récemment, plusieurs études réalisées par IRM sur de jeunes patients ont mis en évidence la présence d'atteintes précoces majeures dont une diminution du volume cérébral et une hypomyélinisation. Ces résultats ont soulevé la nécessité de requalifier le syndrome non seulement en maladie neurodégénérative mais également en maladie neurodéveloppementale. La maladie, d'évolution lente, progresse généralement vers un décès précoce, le plus souvent dû à une détresse respiratoire consécutive aux atteintes neurologiques. A ce jour, aucun traitement curatif n'existe et les patients décèdent généralement avant 40 ans. Le SW1 est causé par des mutations au sein du gène WFS1 qui code pour une protéine située à la membrane du réticulum endoplasmique, la wolframine. L'élaboration de modèles cellulaires et animaux de la pathologie a permis d'identifier certains rôles physiologiques de la protéine. Ainsi, une augmentation de l'activation de la réponse aux protéines mal repliées (UPR), des défauts de l'homéostasie calcique, ou encore un dysfonctionnement des mitochondries, liés aux membranes associées aux mitochondries (MAMs), ont été identifiés. Principalement observés dans les atteintes pancréatiques, ces mécanismes restent à ce jour peu étudiés dans le contexte des atteintes neurologiques. Cela peut s'expliquer par la complexité et les limites liées à la mise en place d'un modèle neurologique génétiquement et physiologiquement proche des patients. Ainsi, l'objectif de ma thèse a consisté à exploiter les propriétés uniques des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dans le but de développer un modèle cellulaire humain pour étudier les atteintes neurologiques observées chez les patients. Par cette approche, nous sommes parvenus à générer, à partir de CSPi contrôles et de CSPi issues de patients, les cellules d'intérêt, à savoir des cellules souches neurales (NSC) et des neurones corticaux. Puis, nous avons étudié les conséquences de la perte de wolframine au cours de la différenciation neuronale, et avons ainsi pu identifier un défaut neurodéveloppemental encore méconnu à ce jour. Ce défaut se traduit par une altération de la pousse neuritique et l'apparition de fasciculations axonales anormalement épaisses au cours du développement des neurones issus de CSPi mutées. Cette altération de la pousse neuritique a été corrélée à l'absence de la protéine grâce à l'utilisation d'une lignée rescue. Des analyses transcriptomiques ont permis de mettre en évidence dans les NSC et les neurones corticaux une dérégulation de gènes connus pour être impliqués dans la neurogenèse, le développement du système nerveux et le guidage axonal. En étudiant les mécanismes à l'origine de ce réseau neuronal anormal, nous avons pu identifier l'implication de la voie ATF6α de l'UPR. Enfin, l'effet potentiel de plusieurs molécules actuellement en essai clinique a également été évalué. Nous avons mis en évidence que, parmi toutes ces molécules, seul l'acide valproïque (VPA) permettait de prévenir l'apparition du phénotype. L'utilisation de cette molécule antiépileptique a également permis de corriger certains défauts d'expression génique dans les neurones mutés. Ces résultats ont contribué au lancement d'un nouvel essai clinique dans le cadre du SW1. Pour conclure, ces travaux ont permis l'élaboration d'un nouveau modèle à partir de cellules de patients ainsi que l'identification d'un défaut de pousse neuritique renforçant l'hypothèse d'une composante neurodéveloppementale dans le syndrome de Wolfram de type 1.