BCR : ABL1-induced leukemogenesis : impacts of miR-495 and circadian clock
Impact de miR-495 et de l’horloge circadienne dans la leucémogenèse induite par BCR
Résumé
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm characterized by the presence of an abnormal chimeric fusion protein BCR::ABL1. The treatment of CML has been revolutionized by the advent of BCR::ABL1-targeted tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapies. Nonetheless, the problem of TKI resistance is the current clinical concern, which has emerged as a challenge of the evolving therapy paradigm. Thus, the objectives of this project were to explore the potential role of miR-495-3p and the core clock genes in the pathophysiology of BCR::ABL1 induced leukemogenesis. My goals were (1) To investigate the altered expression and potential role of miR-495-3p in CML. In the first part of my work, I have shown that miR-495-3p expression was down-regulated in BCR::ABL1-expressing cellular models. Overexpression of miR-495-3p was shown to impair leukemic cell growth and Imatinib resistance. This impact was also found with Ponatinib treatment in the cells expressing T315I-mutations generating resistance to all TKI's except Ponatinib. Our result showed that miR-495-3p regulated TKI chemo-sensitivity in CML via regulating MDR1-mediated drug efflux activity. Furthermore, predicted miR-495-3p targets were found to be upregulated in patients in blast crisis associated with a worse prognosis. (2) To analyze the impact of BCR::ABL1 on the deregulation of core clock genes in CML. To this end, we showed an inverse correlation between the expression of the core clock gene BMAL1 and that of BCR::ABL1. Our results suggest that BCR::ABL1-modulated deregulation may function via the MAPK/ERK signaling pathway. Altogether, our data demonstrate that the deregulation of miR-495-3p and core clock genes might be involved in BCR::ABL1-induced leukemogenesis and these results might lead to novel therapeutic strategies
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un néoplasme myéloprolifératif caractérisé par la présence d'une protéine de fusion chimère anormale BCR::ABL1. Le traitement de cette maladie a été révolutionné par l'introduction à la clinique, des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant BCR::ABL1. Néanmoins, le problème de la résistance aux ITK est la préoccupation clinique actuelle, qui est apparue comme un défi du paradigme thérapeutique. Ainsi, les objectifs de mon projet étaient d'étudier le rôle potentiel de miR-495-3p dans des modèles de leucémogenèse induite par BCR::ABL1. Le deuxième volet consistait en l'analyse des gènes de l'horloge biologique dans des modèles de cellules transformées par BCR::ABL1 et dans les cellules primaires de patients. (1) Ainsi au cours de la première partie de ce travail j'ai pu montrer que l'expression de miR-495-3p était diminuée dans les modèles cellulaires exprimant BCR::ABL1. Dans les expériences de surexpression, j'ai pu montrer que de miR-495-3p modifiait la croissance des cellules leucémiques et la résistance à l'Imatinib. Cet impact a été trouvé avec le traitement au ponatinib dans la variante mutante T315I résistante à l'imatinib. Nos résultats ont montré que miR-495-3p régulait la sensibilité aux ITK via la régulation de MDR1. De plus, les cibles prédites de miR-495-3p étaient régulées positivement chez les patients en crise blastique impliqués dans la phosphorylation des protéines et associés à un pronostic plus sombre. (2) Dans la deuxième partie de mon travail, j'ai analysé l'impact de BCR::ABL1 sur la dérégulation des gènes de l'horloge dans la LMC. Nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expressions du gène de l'horloge BMAL1 avec celle de BCR::ABL1. Cette dérégulation modulée par BCR::ABL1 fait intervenir la voie de signalisation MAPK/ERK. Au total, nos données démontrent que la dérégulation de miR-495-3p et l'expression du gène de l'horloge BMAL1 pourrait intervenir dans la physiopathologie de la LMC. Ces résultats pourraient permettre d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le futur.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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