L'apéline, un peptide d'origine neuro-endocrine, et son récepteur (Apéline-R) sont co-localisés avec l'arginine-vasopressine (AVP) dans les neurones magnocellulaires vasopressinergiques. L'Apéline-R est aussi présent dans le rein, dans les canaux collecteurs (CC) avec le récepteur de l'AVP de type 2 (V2-R), responsable de l'effet antidiurétique de l'AVP. L'apéline et l'AVP sont régulées de façon opposée par les stimuli osmotiques pour maintenir l'équilibre hydrique de l'organisme. Les Apéline-R sont aussi exprimés dans les vaisseaux et le coeur. L'apéline-17 (K17F) exerce des effets aquarétique, vasodilatateur et inotrope positif. La demi-vie de l'apéline in vivo étant inférieure à la minute, limitant son usage thérapeutique, nous avons développé un analogue de K17F métaboliquement stable, le LIT01-196, qui se comporte comme un puissant agoniste complet de l'Apéline-R et a une demi-vie dans le plasma de 24 h contre 4,6 min pour K17F. I- Nous avons émis l'hypothèse que l'activation de l'Apéline-R par le LIT01-196 pourrait être bénéfique pour le traitement du Syndrome d'Antidiurèse Inappropriée, dans lequel l'hypersécrétion d'AVP conduit à l'hyponatrémie. Ce travail de thèse montre que le LIT01-196 a une demi-vie in vivo de 156 minutes dans la circulation sanguine après administration par voie sous-cutanée (s.c.) chez le rat. Dans une lignée de cellules immortalisées issues de cellules principales de CC, les cellules mpkCCD qui expriment l'Apéline-R, le V2-R et les canaux à eau (les aquaporines 2, AQP2), le LIT01-196 diminue la production d'AMPc induite par la dDAVP (un agoniste du V2-R) et diminue la translocation des AQP2 phosphorylées à la membrane apicale de ces cellules. Dans un modèle expérimental d'hyponatrémie induite par une perfusion continue d'AVP, le LIT01-196 administré par voie s.c bloque l'effet antidiurétique et l'augmentation de l'osmolalité urinaire induits par l'AVP, ce qui augmente la diurèse aqueuse et induit une amélioration progressive de l'hyponatrémie. Ceci suggère que l'activation de l'Apéline-R par le LIT01-196 pourrait constituer une nouvelle approche pharmacologique pour le traitement de l'hyponatrémie. II- Sachant que l'apéline via son récepteur augmente la contractilité cardiaque, tout en réduisant les résistances vasculaires, nous avons émis l'hypothèse qu'un traitement par le LIT01-196 pourrait être bénéfique pour prévenir le développement de l'insuffisance cardiaque (IC) après infarctus du myocarde (IM). L'IC après IM est associée à une mortalité élevée, malgré l'arsenal thérapeutique disponible à ce jour, elle demeure un problème majeur de santé publique. Nous avons évalué, dans ce travail de thèse, les effets d'un traitement chronique par le LIT01-196 pendant quatre semaines après un IM chez la souris sur la fonction cardiaque, l'hypertrophie et la fibrose cardiaques. Le traitement chronique par le LIT01-196 administré par voie s.c chez des souris après IM, obtenu par ligature de l'artère coronaire, améliore la fonction cardiaque de manière significative en améliorant la fonction systolique et en réduisant les volumes et diamètres du ventricule gauche (VG). Différents biomarqueurs de l'IC, mesurés par RT-PCR quantitative sont également réduits (ANF et BNP). De plus, la mesure des paramètres hémodynamiques a permis d'observer après traitement par le LIT01-196, le maintien de la pression artérielle tout en augmentant la contractilité du myocarde, en diminuant la pression intracardiaque en fin de diastole et en maintenant une pression intracardiaque en fin de systole normale. Le LIT01-196 exerce aussi des effets cardioprotecteurs en diminuant la taille de l'infarctus, l'épaisseur des parois du VG et la fibrose cardiaque. Sachant que l'hyponatrémie aggrave la mortalité chez les patients insuffisants cardiaques et que le LIT01-196 améliore l'hyponatrémie et la fonction cardiaque, l'activation de l'Apéline-R pourrait constituer une approche pharmacologique intéressante pour le traitement de l'IC.