Encéphalopathie KCNB1 : du phénotype humain aux modèles poissons-zèbres - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

KCNB1 encephalopathy : from human phenotype to zebrafish models

Encéphalopathie KCNB1 : du phénotype humain aux modèles poissons-zèbres

Résumé

Pathogenic variants in KCNB1, encoding α subunit of the voltage-gated potassium channel Kv2.1, are associated with variable phenotype of neurodevelopmental disorders. These variants displayed loss-of-functions properties in functional in vitro studies. The objective of this thesis was to explore a cohort of patients with KCNB1 pathogenic variants and to study the main phenotypic features of zebrafish models. We delineated the mutational and clinical spectrum of KCNB1 encephalopathy, which varies from early-onset developmental and epileptic encephalopathies (DEE) to developmental encephalopathies with or without epilepsy. To modelized kcnb1 loss-of-function, we developed a zebrafish kcnb1 knock-down (KD) model generated using an antisense morpholino oligonucleotide and used a kcnb1 knock-out (KO) model already available. We showed that either partial or total kcnb1 inhibition induced early developmental impairment, characterized by decreased stereotyped premotor activity and increased susceptibility to pentylenetetrazole-induced seizures. Kcnb1 KO larvae exhibited locomotor hyperactivity and aberrant swim trajectories, suggesting spontaneous epilepsy-like behavior. This work promotes a better understanding of KCNB1 encephalopathy, improving patient care and information delivered to the families. Validation of zebrafish models is currently undergoing to study the underlying pathophysiological mechanisms and pave the way for the development of targeted therapies.
Des variants pathogènes de KCNB1, codant pour la sous-unité alpha d’un canal potassique voltage dépendant, ont été rapportés chez des patients avec un trouble précoce du neurodéveloppement. Ces variants ont été associés à des effets perte-de-fonction dans les études fonctionnelles in vitro. L’objectif de cette thèse était d’étudier une cohorte de patients présentant des variants pathogènes de KCNB1 puis d’en rechercher les caractéristiques phénotypiques principales dans des modèles poissons-zèbres. Nous avons pu préciser le spectre phénotypique et génotypique associé à l’encéphalopathie KCNB1, allant d’encéphalopathies développementales et épileptiques (EDE) sévères et précoces à des encéphalopathies développementales avec ou sans épilepsie. Pour modéliser la perte de fonction de kcnb1, nous avons développé un modèle knock-down (KD) et utilisé un modèle knock-out (KO) existant. Nous avons montré que l’inhibition partielle ou total de kcnb1 induisait un trouble précoce du développement, caractérisé par une diminution significative de l’activité prémotrice associée à une augmentation de la susceptibilité aux crises induites par le pentylènetétrazole. Une hyperactivité locomotrice avec modification du pattern de nage était également observée dans le modèle KO, suggérant l’existence d’un phénotype épileptique spontané. Ce travail a permis de mieux comprendre l’encéphalopathie KCNB1, améliorant ainsi la prise en charge des patients et l’information aux familles. La validation des modèles poissons-zèbres se poursuit actuellement afin d’en étudier les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et d’ouvrir la voie au développement de thérapies ciblées.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04002077 , version 1 (23-02-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04002077 , version 1

Citer

Claire Bar Maillet. Encéphalopathie KCNB1 : du phénotype humain aux modèles poissons-zèbres. Neurosciences [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2021. Français. ⟨NNT : 2021SORUS561⟩. ⟨tel-04002077⟩
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