Mechanisms of clonal selection in myeloproliferative neoplasms (JAK2V617F) subclonal selection and transformation after TP53 inactivation
Mécanismes de transformation, sélection clonale et sous-clonale dans les néoplasmes myéloprolifératifs (JAK2V617F) après inactivation de TP53
Résumé
Hematopoiesis is the production of all of the cellular components of blood. It occurs within the hematopoietic system, including organs and tissues such as the bone marrow, liver, and spleen. It begins early in the development of an embryo, well before birth, and continues all the life of an individual. During adult life, hematopoiesis occurs in the marrow of the long bones like femur and tibia, but mainly in the pelvis, cranium, vertebrae, and sternum. Hematopoiesis represents approximately 5% of total body mass in human healthy adult, 3% of total body mass in rat and 2% in dogs. In pathological conditions, the lymph nodes, liver, and spleen may regain their hematopoietic function that is called extramedullary hematopoiesis (EMH). Pathological hematopoiesis may show alterations in the number and morphology of different cell lineages in peripheral blood and mono- or multilineage cell changes in the bone marrow. Both normal and pathological hematopoiesis can be divided into two different systems, myeloid and lymphoid, according to the different lineages. Myeloid neoplasms include acute myeloid leukemia (AML) and related aggressive myeloid neoplasms, myeloproliferative neoplasms (MPN), mastocytosis, myelodysplastic syndromes (MDS), and MDS/MPN syndromes. JAK2V617F is one of the most common mutations expressed in myeloid neoplasms and more particularly in MPN where this mutation has been demonstrated as causative of the disorders. However, other genes can be abnormal in myeloid neoplasms. TP53 which encodes the tumor suppressor P53 is the most frequently mutated gene in cancers. Surprisingly, it is not one of the most mutated genes in myeloid neoplasms, however it has been suggested that TP53 could be associated to the evolution of MPN and MDS to acute leukemias. The aim of this work was first to better understand the clonal advantage of JAK2V617F mutated cells based on the hypothesis that instead of steady state JAK2V617F hematopoiesis the clonal advantage may be due to stressed JAK2V617F stem cells, and second to better delineate what is TP53 dependent or independent in MPN and verify if the TP53 inactivation can transform the MPN into AML.
L'hématopoïèse est la production de tous les composants cellulaires du sang. Il se produit dans le système hématopoïétique, y compris les organes et les tissus tels que la moelle osseuse, le foie et la rate. Il commence tôt dans le développement d'un embryon, bien avant la naissance, et se poursuit toute la vie d'un individu. Au cours de la vie adulte, l'hématopoïèse se produit dans la moelle des os longs comme le fémur et le tibia, mais principalement dans le bassin, le crâne, les vertèbres et le sternum. L'hématopoïèse représente environ 5% de la masse corporelle totale chez l'homme adulte en bonne santé, 3% de la masse corporelle totale chez le rat et 2% chez le chien. Dans des conditions pathologiques, les ganglions lymphatiques, le foie et la rate peuvent retrouver leur fonction hématopoïétique appelée hématopoïèse extramédullaire (HEM). L'hématopoïèse pathologique peut montrer des altérations du nombre et de la morphologie des différentes lignées cellulaires dans le sang périphérique et des modifications cellulaires mono- ou multilignées dans la moelle osseuse. L'hématopoïèse normale et pathologique peut être divisée en deux systèmes différents, myéloïde et lymphoïde, selon les différentes lignées. Les néoplasmes myéloïdes comprennent la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et les néoplasmes myéloïdes agressifs associés, les néoplasmes myéloprolifératifs (NPP), la mastocytose, les syndromes myélodysplasiques (SMD) et les syndromes MDS / MPN. JAK2V617F est l'une des mutations les plus courantes exprimées dans les néoplasmes myéloïdes et plus particulièrement dans le MPN où cette mutation a été démontrée comme causale des troubles. Cependant, d'autres gènes peuvent être anormaux dans les néoplasmes myéloïdes. TP53 qui code pour le suppresseur de tumeur P53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers. Étonnamment, ce n'est pas l'un des gènes les plus mutés dans les néoplasmes myéloïdes, mais il a été suggéré que TP53 pourrait être associé à l'évolution du MPN et du SMD en leucémies aiguës. Le but de ce travail était d'abord de mieux comprendre l'avantage clonal des cellules mutées JAK2V617F en partant de l'hypothèse qu'au lieu de l'hématopoïèse de JAK2V617F à l'état d'équilibre, l'avantage clonal peut être dû à des cellules souches JAK2V617F stressées, et deuxièmement de mieux délimiter ce qui dépend de TP53 ou indépendant en MPN et vérifiez si l'inactivation du TP53 peut transformer le MPN en AML.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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