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Thèse Année : 2023

Multiomic investigations in neuromuscular diseases

Explorations Multi-omiques dans les maladies neuromusculaires

Ivana Dabaj
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1238346
  • IdRef : 26759335X

Résumé

Pediatric neuromuscular disorders encompass all childhood onset diseases affecting the muscle, the neuromuscular junction, peripheral nerve, and the anterior horn cell. The multitude of sites as well as the heterogeneity and rarity of these disorders, make their diagnosis and treatment challenging. Therefore, joint efforts of researchers and clinicians are mandatory to diagnose and treat patients more accurately using integrative systems biology tools. Such appealing approach uses high-throughput technologies to comprehensively study multilayered molecular changes. It is valuable in the neuromuscular diseases field where innovative treatments are being produced. The objectives of this thesis were to apply omics techniques to study the two most common neuromuscular disorders (Spinal muscular atrophy and Duchenne muscular dystrophy) and explore their pathophysiological mechanisms, identify potential diagnosis biomarkers, and better stratify patients. The second objective was to find biomarkers for response to treatment in SMA. Metabolomics study on muscle biopsies of Duchenne patients revealed significant changes in energy and phospholipid metabolisms. SMA metabolic profiling investigations in plasma and CSF confirmed the presence of profound metabolic remodeling in SMA patients. Moreover, we demonstrated that these alterations are more pronounced in the severe phenotype. SMA proteomics studies are ongoing. In conclusion, systems biology tools are powerful for the study of neuromuscular diseases as they allow the discovery of biomarkers, the understanding of the physiopathology and the identification of new therapeutic targets.
Les maladies neuromusculaires pédiatriques sont relatives à des atteintes du muscle, de la jonction neuromusculaire, du nerf périphérique et de la corne antérieure. La multitude de sites, ainsi que l'hétérogénéité et la rareté de ces troubles, rendent leur diagnostic et leur traitement difficiles. Par conséquent, les efforts conjoints des chercheurs et des cliniciens sont nécessaires pour diagnostiquer et traiter les patients avec plus de précision en utilisant des outils de la biologie des systèmes. Cette approche permet d’analyser différents types de biomolécules et permet, ainsi, d’étudier de manière exhaustive les changements moléculaires en tenant compte des caractéristiques individuelles du patient (contexte clinique, environnement…). Il y a actuellement une recherche très active dans le domaine des maladies neuromusculaires qui a abouti à la mise à disposition de traitements innovants nécessitant une meilleure identification et stratification des patients pour améliorer la prise en charge. Les objectifs de cette thèse sont d'appliquer les techniques omiques afin d’étudier les deux maladies neuromusculaires les plus courantes (l'amyotrophie spinale infantile (SMA) et la myopathie de Duchenne), d'explorer leurs mécanismes physiopathologiques, d'identifier des biomarqueurs de diagnostic potentiels et de mieux stratifier les patients. Le second objectif est d’identifier des biomarqueurs pour suivre la réponse au traitement dans la SMA. Une étude métabolomique sur des biopsies musculaires de patients atteints de la maladie de Duchenne a révélé des changements significatifs dans les métabolismes énergétique et phospholipidique. Par ailleurs, l’étude métabolomique des plasma et LCR de patients SMA a confirmé la présence d'un remodelage métabolique profond chez les patients SMA. De plus, nous avons démontré que ces altérations sont plus prononcées dans le phénotype sévère. L’étude protéomique de ces échantillons est en cours. En conclusion, les outils de biologie des systèmes sont pertinents pour l'étude des maladies neuromusculaires car ils permettent la découverte de biomarqueurs, la compréhension de la physiopathologie et l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04033749 , version 1 (17-03-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04033749 , version 1

Citer

Ivana Dabaj. Explorations Multi-omiques dans les maladies neuromusculaires. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2023. Français. ⟨NNT : 2023NORMR001⟩. ⟨tel-04033749⟩
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