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Theses Year : 2022

In silico models of pharmacologically relevant membrane transporters : Focus on the major facilitator superfamily fold

Modèles in silico de transporteurs membranaires pharmacologiquement pertinents : Focus sur Major Facilitator Superfamily

Angelika Janaszkiewicz
  • Function : Author
  • PersonId : 1240072
  • IdRef : 268539375

Abstract

Drug pharmacodynamics (PD) and pharmacokinetics (PK) are both strongly impacted by drug membrane crossing events. Such an event often involves membrane drug transporters that are divided into two main superfamilies, namely Solute Carrier (SLC) or ATP-Binding Cassette (ABC) transporter superfamilies. Despite the importance of transporters in clinical pharmacology and recent advances in local PK/PD relationship, knowledge about their functions, but also drug-drug interactions or pharmacogenomics (PGx) involving membrane transporters is still rather limited, especially at the molecular level. There are currently no experimental methods that can give an overall dynamic picture of transporter functions at the atomic level. The atomic description of transporters and their dynamics is anticipated to result in a greater knowledge of protein structure, conformational changes, and the underlying mechanism, which in turn will enhance our understanding of substrate binding, inhibition modes, and kinetics. The effectiveness of molecular dynamics (MD) simulations in recent decades has been demonstrated in their capacity to reveal structural properties, support experimental data on transporters, and provide pictures at the nanoscale. Therefore, the present work focuses on deciphering the structural patterns of Major Facilitator Superfamily (MFS) transporters by means of MD simulations. The focus was on a clinically relevant transporter, Organic Anion Transporter 1 (SLCA22A6/OAT1), which is among a group of human membrane transporters emphasized by the International Transporter Consortium (ITC) as being of "emerging clinical importance". For sake of comparison, the interplay between lipids and OAT1 as well as MFS prototypes, (i.e., Glucose Transporter 1 and 3) was also investigated.
La traversée des membranes par des médicaments influencent grandement la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de ces derniers. Ces événements impliquent souvent des transporteurs membranaires qui sont classifiés en deux superfamilles, à savoir les Solute Carriers (SLC) et les transporteurs dits « ABC » (ATP-Binding Cassette). Malgré l'importance des transporteurs en pharmacologie clinique et les progrès récents dans la compréhension des interactions PK/PD au niveau local, les connaissances sur leurs structures et fonctions et les interactions médicamenteuses ou encore l’implication de la pharmacogénomique (PGx) restent assez limitées, surtout au niveau moléculaire. Il n'existe actuellement aucune méthode expérimentale capable de donner une vue complète dynamique et structurale des transporteurs. La description atomique des transporteurs et de leur dynamique devrait permettre une meilleure connaissance de la structure des protéines, des changements de conformation et des mécanismes sous-jacent. Ceci pourra améliorer la compréhension de la liaison des substrats, des modes d’inhibition et de la cinétique de transport. Les avancées réalisées avec les simulations de dynamique moléculaire au cours des dernières décennies a été démontrée par leur capacité à compléter les données expérimentales sur les transporteurs et à fournir des images à l'échelle nanométrique. Dans ce contexte, le présent travail se concentre sur le décryptage des modèles structuraux des transporteurs de la Superfamille des Facilitateurs Majeurs (MFS) au moyen de simulations de dynamique moléculaire. L'accent a été mis sur un transporteur d’importance clinique et pharmacologique, le transporteur OAT1 (Organic Anion Transporter 1), qui fait partie de la liste des transporteurs membranaires humains considérés par le Consortium international des transporteurs (ITC) comme ayant une "importance clinique émergente". À des fins de comparaison, l'interaction entre les lipides et OAT1 ainsi que des prototypes de MFS (transporteurs de glucose 1 et 3 -SLC2A1/GLUT1 et SLCA3/GLUT3) a également été étudiée.
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Dates and versions

tel-04041486 , version 1 (22-03-2023)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04041486 , version 1

Cite

Angelika Janaszkiewicz. In silico models of pharmacologically relevant membrane transporters : Focus on the major facilitator superfamily fold. Human health and pathology. Université de Limoges, 2022. English. ⟨NNT : 2022LIMO0137⟩. ⟨tel-04041486⟩
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