Dermatomyosites paranéoplasiques : rôle des anticorps anti-TIF1gamma et du cancer dans le déclenchement de la dermatomyosite - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Paraneoplastic dermatomyositis : role of anti-TIF1gamma antibodies and cancer in triggering dermatomyositis

Dermatomyosites paranéoplasiques : rôle des anticorps anti-TIF1gamma et du cancer dans le déclenchement de la dermatomyosite

Résumé

Anti-TIF1g autoantibodies (aAb) are the main predictors of cancer in adult dermatomyositis (DM). As the cancer is a poor prognosis factor, the presence of anti-TIF1g aAb requires careful and repeated cancerinvestigations, while a substantial proportion of anti-TIF1g+ DM patients will never develop any cancer. Identification of biomarkers that accurately identify patients at risk is therefore relevant. In addition, theparaneoplastic nature of this form of DM encourages the analyze of the potential modifications of TIF1g atthe tumor level (somatic mutation, hyperexpression), which may lead to the generation of neoantigenspotentially responsible for triggering the immune response against TIF1g. The identification of such modifications would be helpful for the understanding of the DM pathogenesis. The objectives of this work were 1) to characterize anti-TIF1g aAb in a cohort of DM patients with or without cancer to identify biomarkers of cancer and 2) to sequence tumor DNA in patients with anti-TIF1g paraneoplastic DM to detect somatic mutations.Analysis of the characteristics of anti-TF1 aAb in 51 adult patients revealed that the presence of IgG2 anti-TIF1g is predictive of cancer occurrence and is a mortality biomarker. Cancer may be present in the group without IgG2 but having a better prognosis, with association between cancer remission and DMremission. Age older than 60 is a mortality factor independent of IgG2. Patients not showing cancer are younger, have mostly isolated anti-TIF1g IgG1 and have a chronic disease with brief relapses andremissions, characteristics similar to juvenile forms. The DM in adults and children do not have the samerepresentativeness as the anti-TIF1g isotypes, suggesting a distinct pathophysiological mechanism. The sequencing of TRIM33 gene encoding TIF1g was performed with NGS (Next generation sequencing) technology from the DNA of 15 tumors collected from 14 patients with anti-TIF1g DM. Four tumors from four patients (27%) showed somatic mutations of TRIM33 with allelic ratios greater than 5% in tumors DNA. A total of 18 somatic mutations were recorded. Nine are exon mutations, generating a newpeptide sequence; at least 5 mutations have a deleterious effect on splicing that may lead to the synthesis of a neoprotein. These mutations have to be confirmed by Sanger sequencing. HLA haplotyping of patientsis also required to analyze neoantigens binding to MHC molecules.Our findings indicate that IgG2 anti-TIF1g is a mortality biomarker and increase the risk of cancer in the paraneoplastic DM, and it has to be sought as soon as DM is diagnosed. DM subgroups defined by isotype raise the question of reflecting a different anti-tumor response between groups. This could be more effectivein the case of IgG1, or chronic in the case of IgG2. The small number of patients exhibiting point mutations is a point allowing to consider the modification of TIF1g protein as the trigger of the immune response. It also leads us to seek other mechanisms, such as hyperexpression. These results are consistent with different pathogenesis mechanisms according to either the presence or the absence of cancer.
La dermatomyosite (DM) à auto-anticorps (aAc) anti-TIF1g est une forme de myopathie auto-immune très fortement associée au cancer chez l’adulte. Or le cancer est le facteur de mauvais pronostic de la DM et la présence de l’aAc anti-TIF1g impose une recherche minutieuse et répétée du cancer, alors que certains patients n’en développeront jamais. La recherche de biomarqueurs identifiant précisément les patients àrisque est donc pertinente. Par ailleurs, le caractère paranéoplasique de cette forme de DM incite à rechercherdes modifications de TIF1g au niveau tumoral (mutation, hyper-expression), générant des néoantigènes potentiellement responsable de l’initiation d’une réponse dirigée contre TIF1g. La mise en évidence de telles modifications permettrait d’avancer dans la compréhension des mécanismes de la maladie. Les objectifs de ce travail étaient 1) de caractériser les aAc anti-TIF1g dans une cohorte de patients atteints de DM avec ou sans cancer et 2) de séquencer l’ADN tumoral de patients atteints de DM paranéoplasique à aAc anti-TIF1g.L’analyse des caractéristiques des aAc anti-TIF1g de 51 patients adultes a révélé que la présence d’IgG2anti-TIF1g est prédictive de l’association au cancer et est un biomarqueur de mortalité. Le cancer peut -êtreprésent même en absence d’IgG2, mais il est de meilleur pronostic et sa rémission s’accompagne d’unerémission de la DM. L’âge supérieur à 60 ans est un facteur de mortalité indépendant des IgG2. Les patients sans cancer sont plus jeunes, ont majoritairement des IgG1 anti-TIF1g isolés et ont une maladie d’évolution chronique faite de poussées et de rémissions brèves à l’image des formes juvéniles. Les DM de l’adulte et de l’enfant n’ont d’ailleurs pas la même représentativité des isotypes anti-TIF1g, suggérant un mécanismephysiopathologique distinct. Le séquençage du gène TRIM33 codant pour TIF1g, a été réalisé par NGS (Next generation sequencing)à partir de l’ADN de 15 tumeurs provenant de 14 patients avec DM à aAc anti-TIF1g. Quatre tumeurs issues de quatre patients (27%) présentent des mutations ponctuelles de TRIM33 avec ration allélique supérieurà 5% dans l’ADN tumoral. Un total de 18 mutations par substitution a été comptabilisé. Neuf sont des mutations d’exon, générant une nouvelle séquence peptidique ; au moins 5 mutations ont un effet délétère sur l’épissage avec probable production d’une néoprotéine. Ces mutations seront à confirmer par unséquençage Sanger. Le typage HLA des patients sera également à réaliser pour modéliser la liaison desnéoantigènes sur les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité.Ce travail a permis d’identifier l’IgG2 anti-TIF1g comme un biomarqueur de mortalité et de risqueaccru de cancer au sein du groupe des DM paranéoplasiques à TIF1g, qu'il convient de rechercher dès lediagnostic de DM. La définition de sous-groupes de DM selon l’isotype soulève la question du reflet d’une réponse antitumorale différente entre les groupes, qui pourrait être plus efficace dans le cas des IgG1, ou plus chronique dans le cas des IgG2. Le petit nombre de patients présentant des mutations ponctuelles vadans le sens d’une modification de la protéine TIF1g à l’origine de la réponse immunitaire mais nous inciteà rechercher d’autres mécanismes, telles que l’hyper-expression. Ces résultats sont concordants avec desmécanismes de pathogenèse différents entre enfants et adultes, et selon la présence d’un cancer.
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Citer

Audrey Aussy. Dermatomyosites paranéoplasiques : rôle des anticorps anti-TIF1gamma et du cancer dans le déclenchement de la dermatomyosite. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2019. Français. ⟨NNT : 2019NORMR153⟩. ⟨tel-04046975⟩
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