Le système nerveux central, et plus particulièrement l’hypothalamus, joue un rôle crucial dans la régulation de la prise alimentaire et de la balance énergétique. L’altération de ce contrôle hypothalamique, à la suite d’une consommation d’un régime enrichi en lipides (HF), conduit à des désordres métaboliques majeurs contribuant au développement de l’obésité : inflammation hypothalamique et insulino-résistance. Or, il a été montré que l’inflammation hypothalamique apparait dès quelques jours de consommation d’un régime HF et donc bien avant l’apparition de l’obésité. Ce qui suggère, son rôle causal dans le développement de cette pathologie et des dysfonctions métaboliques associés. Toutefois, les facteurs hormonaux et métaboliques impliqués dans ces altérations restent encore inconnus à ce jour. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au FGF21 (Fibroblast growth factor 21). Cette hépatokine, impliquée dans la régulation du métabolisme des glucides et des lipides, est connue pour ses propriétés anti-inflammatoires et insulino-sensibilisatrices périphériques en situation obésogène. Outre son expression hépatique, il a été récemment rapporté que le FGF21 est également produit dans l'hypothalamus. Cependant, le rôle du FGF21 hypothalamique, son mode d’action ainsi que sa régulation nutritionnelle demeurent très peu documentés à ce jour.Dans ce contexte, les objectifs principaux de cette thèse ont été de : 1/ caractériser l’expression de FGF21 et ses récepteurs (FGFR1/KLB) dans les noyaux hypothalamiques et les populations cellulaires de l’hypothalamus médio-basal (MBH) . 2/ étudier l’impact de la consommation du régime obésogène HF à court terme (pendant 3 et 8 jours) sur l’expression de FGF21 et de ses récepteurs dans le MBH. 3/ étudier les effets de l’invalidation spécifique de FGF21 dans le MBH, sur le développement précoce de la gliose réactionnelle et l’intolérance au glucose induites par la consommation du régime HF pendant 3 jours.Dans un premier temps, en combinant des techniques d’hybridation in situ et d’immunohistochimie, nous avons mis en évidence une expression marquée de FGF21 dans les neurones et les tanycytes du MBH de souris C57Bl/6J. En revanche, aucune expression n’a été détectée ni dans les astrocytes ni dans les cellules microgliales. De plus, nos données révèlent la présence du récepteur à FGF21 (FGFR1) et du corécepteur (KLB) dans les neurones, les tanycytes, la microglie et les astrocytes.Dans un deuxième temps, nos résultats montrent que la courte exposition au régime HF, pendant 3 et 8 jours, augmente significativement l'expression génique de FGF21, en particulier dans les tanycytes et dans les neurones du MBH. De plus, nous trouvons que l’augmentation de cette expression de FGF21 est corrélée positivement à la gliose réactionnelle et à l'intolérance au glucose induites par le régime HF.Enfin sur la base de ces résultats, nous avons cherché à déterminer le rôle du FGF21 hypothalamique. Pour cela, nous avons étudié l’impact de son invalidation spécifique, dans le MBH de souris C57Bl/6J soumises à 3 jours de régime HF, via une approche d’ARN interférent basée sur l’injection stéréotaxique de particules virales adéno-associées (AAV-ShRNA-FGF21). Nous montrons que la diminution dans l’ARC de l’expression de FGF21 exacerbe les effets délétères du régime HF de court terme, avec une gliose réactionnelle plus précoce associée à une accentuation de l’intolérance au glucose. Ces résultats suggèrent donc, pour la première fois, un rôle protecteur du FGF21 hypothalamique. En accord avec ces résultats, nous montrons in vitro, sur des cultures de cellules neuronales, microgliales, tanycytaires et astrocytaires, que le traitement par le FGF21 prévient la réponse inflammatoire induite par une surexposition au palmitate (mimant un régime HF).