Activité transcriptionnelle du chromosome X chez l'humain, des premiers stades embryonnaires à la cellule somatique adulte - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

X chromosome transcriptional activity in humans, from early embryonic stages to adult somatic cells

Activité transcriptionnelle du chromosome X chez l'humain, des premiers stades embryonnaires à la cellule somatique adulte

Louis Chauvière
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1244218
  • IdRef : 268888973

Résumé

In mammals, the sex chromosomes are heteromorphic, with males having the XY pair and females XX. As a result, there is an imbalance between the two sexes in the number of genes that can be expressed on the X chromosome. This is compensated for by the random inactivation of one X in females. This inactivation is initiated early in development following the expression of the long non-coding RNA (IncRNA) XIST which is able to coat the X chromosome in cis and induces transcriptional inactivation of almost all the genes located on this chromosome. The inactive state is then inherited clonally and maintained during cell divisions throughout life. However, about 20% of the X-linked genes escape inactivation either constitutively (in all tissues and individuals) or variably, suggesting a plasticity in the inactivation maintenance. In particular, changes occur on the inactive X in the haematopoietic system. My thesis topic therefore focuses on the dynamics of X chromosome transcriptional activity in humans, from early embryonic stages to adult somatic cells. I was particularly interested in the early development in females where random transcriptional inactivation of one of the two X chromosomes is initiated, by characterising the human embryonic stem cell model generated in the laboratory. In this context, I studied the role of potential regulators of X activity, such as a long non-coding RNA, discovered by the team and called XACT (X active coating transcript). The work carried out for this purpose shows that a deletion of the 5' region of the XACT major isoform is not sufficient to modulate X chromosome activity. In a second step, I was interested in the dynamics of X chromosome activity in somatic cells, in particular, in the hematopoietic lineage where an atypical inactivation status was identified. Analyses show an over-expression of X-linked genes in females in cell types where an atypical inactivation status is observed. Finally, a last part of my thesis concerns the influence of ageing in the maintenance of X chromosome inactivation, demonstrating an increased activity of the distal region of the long arm of the X chromosome (Xq28) in females during ageing. All these studies were carried out using a bioinformatics approach to analyse transcriptomic data, in particular allelic analyses of single cell transcriptomes.
Chez les mammifères, les chromosomes sexuels sont hétéromorphes, les mâles possédant la paire XY et les femelles XX. De ce fait, il existe un déséquilibre entre les deux sexes quant au nombre de gènes susceptibles d'être exprimés sur le chromosome X. Celui-ci est compensé par l'inactivation aléatoire d'un des deux chromosomes X chez la femelle. Cette inactivation est mise en place tôt au cours du développement suite à l'expression du long ARN non-codant (IncRNA) XIST qui est capable de recouvrir le chromosome X en cis et d'induire l'inactivation transcriptionnelle de la quasi-totalité des gènes situés sur ce chromosome. L'état inactif est ensuite hérité de façon clonale et maintenu au cours des divisions cellulaires tout au long de la vie. Cependant, environ 20 % des gènes du X échappent à l'inactivation de manière constitutive (dans tous les tissus et tous les individus) ou variable suggérant une plasticité du maintien de l'inactivation. En particulier, des changements se produisent au niveau du X inactif dans le système hématopoïétique. Mon sujet de thèse porte donc sur la dynamique de l'activité transcriptionnelle du chromosome X chez l'humain, depuis les premiers stades embryonnaires jusqu'à la cellule somatique adulte. Je me suis particulièrement intéressé au développement précoce chez la femelle où s'initie l'inactivation transcriptionnelle aléatoire de l'un des deux chromosomes X, en caractérisant les modèles de cellules souches embryonnaires humaines développés dans le laboratoire. Dans ce contexte, j'ai étudié le rôle de potentiels régulateurs de l'activité du X, tel un long ARN non codant, découvert par l'équipe et appelé XACT (X active coating transcript). Les travaux réalisés dans ce but montrent qu'une délétion de la région 5' de l'isoforme majeur de XACT n'est pas suffisante pour moduler l'activité du chromosome X. Dans un second temps, je me suis intéressé à la dynamique de l'activité du chromosome X dans des cellules somatiques, en particulier, dans le lignage hématopoïétique où un statut atypique de l'inactivation a été identifié. Des analyses montrent une sur-expression de gènes liés au chromosome X chez la femelle dans les types cellulaires où un statut atypique de l'inactivation est observé. Enfin, une dernière partie de ma thèse concerne l'influence du vieillissement dans le maintien de l'inactivation du chromosome X, démontrant une augmentation de l'activité de la région distale du bras long du chromosome X (Xq28) chez les femelles au cours du vieillissement. Toutes ces études ont été réalisées à partir d'une approche bio-informatique d'analyse de données transcriptomiques, en particulier d'analyses alléliques de transcriptomes en cellules uniques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04056913 , version 1 (03-04-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04056913 , version 1

Citer

Louis Chauvière. Activité transcriptionnelle du chromosome X chez l'humain, des premiers stades embryonnaires à la cellule somatique adulte. Génétique humaine. Université Paris Cité, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UNIP7281⟩. ⟨tel-04056913⟩
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