Contexte : L'inflammation systémique est le principal facteur responsable de l'ostéoporose secondaire et du surrisque cardiovasculaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Les inhibiteurs de la Janus kinase (JAKi), tels que le tofacitinib (Tofa), peuvent contrôler l'inflammation systémique et semblent avoir des effets bénéfiques sur le tissu osseux dans différents modèles précliniques. Cela pourrait être dû à des effets directs sur le microenvironnement osseux et ne pas reposer exclusivement sur le contrôle de l'inflammation systémique. Les adipocytes médullaires (BMAds) sont abondants dans le microenvironnement osseux mais l'effet des JAKi sur les BMAds reste méconnu tout en sachant qu'il existe une compétition entre les voies de différenciation des cellules stromales dérivées de la moelle osseuse humaine (hBMSCs) vers les BMAds et les ostéoblastes (Ob) dans l'ostéoporose. Par ailleurs, les JAKi pourraient également avoir un effet sur l'adiposité viscérale, tissu associé au risque cardiovasculaire.Objectifs: Les objectifs de la première partie de la thèse étaient de déterminer si le Tofa influence les BMAds et les Ob dérivés des hBMSCs et d'étudier les effets potentiels du Tofa sur la composition corporelle, l'adiposité médullaire et la densité minérale osseuse chez des patients atteints de PR. Les objectifs de la seconde partie de la thèse étaient de déterminer l'effet de la PR sur la composition corporelle, la densité minérale osseuse et l'adiposité médullaire.Méthodes : Pour déterminer l'effet du Tofa sur l'engagement cellulaire, des hBMSCs ont été différenciées en BMAds ou Ob pendant 3 jours avec des concentrations de Tofa à 200, 400 ou 800 nM et du TNFα pour simuler l'inflammation systémique. Cette étude a également été menée en utilisant des BMAds différenciés. L'effet du Tofa a été déterminé par l'analyse de l'expression des gènes et des protéines et le suivi de la densité cellulaire. En parallèle, dans une étude pilote portant sur 9 patients atteints de PR traités par Tofa 5 mg deux fois par jour (NCT04175886), l'adiposité médullaire a été mesurée par IRM au niveau de la colonne lombaire (PDFF, proton density fat fraction) initialement et après 6 mois de traitement par Tofa. L'étude RAFAT en cours (NCT05269069) est une étude cas-témoins avec des volontaires sains appariés pour le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle et le statut ménopausique à des patients PR.Résultats: Dans des conditions non inflammatoires, l'expression génétique de Runx2 et Dlx5 a diminué chez les Ob traitées par Tofa (p<0,05). L'expression génétique de PPARγ2, C/EBPα et Périlipine 1 était augmentée par rapport aux contrôles (p<0,05) chez les BMAds traités par Tofa. Dans des conditions inflammatoires, Tofa n'a pas modifié les profils d'expression des Ob par rapport aux contrôles TNFα. En revanche, Tofa a limité l'effet négatif du TNFα sur la différenciation des BMAds (p<0,05). Une augmentation de la densité des BMAds différenciées traitées par Tofa sous TNFα a été observée (p<0,001). Ces résultats ont été consolidés par une augmentation du PDFF à 6 mois de traitement par Tofa chez les patients atteints de PR (46,3 ± 7,0% versus 53,2 ± 9,2% p<0,01). Il n'y avait pas de modification de la composition corporelle à 6 mois, notamment de l'adiposité viscérale chez les 9 patients atteints de PR sous Tofa.Conclusion: L'ensemble de ces résultats suggère un effet stimulant du Tofa sur l'engagement et la différenciation des BMAds, ce qui ne soutient pas un effet positif du Tofa sur le tissu osseux. L'étude RAFAT est en cours.