Étude du rôle de la microglie dans la propagation de la protéine Tau : mise en place de nouveaux modèles - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Study of the Role of Microglia in Tau Protein Propagation : Development of New Models

Étude du rôle de la microglie dans la propagation de la protéine Tau : mise en place de nouveaux modèles

Résumé

Abstract : During AD, tauopathy follows a precise spatio-temporal progression, in correlation with symptoms severity. This progression may be due to the spread of pathological forms of Tau between connected neurons and in which microglia and neuroinflammation could play a role. Our main objective is therefore to develop relevant in vivo models to study the molecular and cellular determinants of Tau propagation which could lead to the identification of new therapeutic targets capable of slowing or even stopping it. We have developed AAV vectors inducing an overexpression of the human Tau protein, which we use to transduce neurons of dentate gyrus of hippocampus and ganglion cells of the retina (RGCs), whose efferent neurons are well characterized . In order to determine the role played by microglia in propagation of pathological species of the Tau protein, we are currently applying this experimental paradigm in Trem2 KO or aged mice in which microglial homeostasis is disturbed. The first analyzes show the presence of hyperphosphorylated Tau protein in the cells transduced by our vectors but also a spreading of Tau protein from the transduced cells towards the neighboring and synapatically connected cells, in the dentate gyrus model only but not in the model within we target ganglion cell in the retina. Preliminary results obtained in Trem2 KO mice indicate that absence of microglia activation seems to protect cells from toxicity induced by the presence of the Tau protein. This deficiency in microglial activation seems to favor intra-neuronal spreading of Tau protein.
Résumé : La tauopathie, une caractéristique majeure de la maladie d’Alzheimer (MA), est due à l’ hyperphosphorylation et l’agrégation intra-neuronale de la protéine Tau. Au cours de la MA, ce phénomène suit une progression spatio-temporelle précise, définie par les stades de Braak, qui corrèle avec la sévérité́ des symptômes. Les données actuelles suggèrent que cette progression est due à la propagation des formes pathologiques de la protéine Tau entre neurones connectés et dans laquelle la microglie et la neuroinflammation pourraient jouer un rôle. Il est donc nécessaire de développer des modèles pertinents permettant d’étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires de cette propagation, ce qui pourrait aboutir à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques capables de la ralentir ou même de la stopper. Nous avons développé dans ce but des vecteurs AAV induisant une surexpression de la protéine Tau que nous utilisons pour transduire les neurones du gyrus denté de l'hippocampe ou les cellules ganglionnaires de la rétine, dont les neurones efférents sont bien caractérisés. Afin de déterminer le rôle joué par la microglie dans la propagation des espèces pathologique de la protéine Tau, ces modèles sont ensuite appliqués à des paradigmes expérimentaux dans lesquels l'homéostasie microgliale est perturbée, comme les souris Trem2 KO. Les premières analyses montrent la présence de la protéine Tau hyperphosphorylée dans les cellules transduites par les vecteurs mais aussi une propagation de la protéine Tau des cellules transduites vers les cellules avoisinantes et synaptiquement connectées dans notre modèle gyrus denté mais pas dans le modèle ciblant les neurones de la rétine, au temps étudié. Les résultats préliminaires obtenus chez les souris Trem2 KO indiquent que l’absence d’activation de la microglie semble protéger les neurones transduits de la toxicité liée à présence de la protéine Tau. Cette absence d'activation microgliale semble également favoriser le passage intra-neuronale de la protéine Tau
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04086283 , version 1 (02-05-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04086283 , version 1

Citer

Charlotte Duwat. Étude du rôle de la microglie dans la propagation de la protéine Tau : mise en place de nouveaux modèles. Neurosciences. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASL033⟩. ⟨tel-04086283⟩
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