Targeting lncRNAs in human cancer : insights into melanoma and clear cell renal cell carcinoma
Ciblage des ARNs long non codants dans le cancer humain : application au mélanome et au carcinome rénal à cellules claires
Résumé
Cancer is a major worldwide health issue. Patients with advanced disease are often characterized by unfavourable prognosis and refractory to available treatments. We sought to characterise long non-coding RNAs (lncRNAs) as potential therapeutic targets for melanoma and clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). We demonstrated their tumour specific expression, their relevance in cancer cells proliferation and survival and their targetability using antisense oligonucleotides as single agents, in combination or administered with targeted therapy. We provided mechanistic information for two of them and their binding partners, proposing two novel modes of action. LINC00518 interacts with the RAP2 GTPase and together they influence DRP1 phosphorylation, mitochondria elongation and oxidative phosphorylation. This activity sustains mitochondrial health at steady state and allows to adapt to energy stress. MFI2AS1 binds to promoters of housekeeping genes in melanoma and ccRCC cells, supporting a proliferative gene expression program. We suggest it acts by regulating high-order chromatin structures at the periphery of nuclear speckles.
Le cancer est un problème de santé mondial majeur. Les patients atteints d'une maladie avancée sont souvent caractérisés par un pronostic défavorable et réfractaires aux traitements disponibles. Nous avons cherché à caractériser les ARN longs non codants (ARNlnc) en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour le mélanome et le carcinome rénal à cellules claires (CCRcc). Nous avons démontré leur expression spécifique à la tumeur, leur pertinence dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses et leur ciblage en utilisant des oligonucléotides antisens comme agents singles, en combinaison ou administrés avec une thérapie ciblée. Nous avons fourni des informations mécanistes pour deux d'entre eux et leurs partenaires, en proposant deux nouveaux modes d'action. LINC00518 interagit avec la GTPase RAP2 et, ensemble, ils influencent la phosphorylation du DRP1, l'élongation des mitochondries et la phosphorylation oxydative. Cette activité soutient la santé des mitochondries à l'état stable et permet de s'adapter au stress énergétique. MFI2AS1 se lie aux promoteurs des gènes de ménage dans les mélanomes et les cellules ccRCC, soutenant un programme d'expression génétique prolifératif. Nous suggérons qu'il agit en régulant les structures de chromatine d'ordre élevé à la périphérie des speckles nucléaires.
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