Optimisation de la chimio-radiothérapie à base de gemcitabine par un inhibiteur de poly-ADP ribose polymérase dans les cancers du pancréas - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Optimisation of Gemcitabine-based chemoradiotherapy by a Poly-ADP ribose polymerase in pancreatic cancers

Optimisation de la chimio-radiothérapie à base de gemcitabine par un inhibiteur de poly-ADP ribose polymérase dans les cancers du pancréas

Waïsse Waïssi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1264484
  • IdRef : 234435291

Résumé

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a devastating disease with a cumulative 5- year overall survival of less than 9% for all stages. Current research that combine radiation with targeted therapy dramatically improve prognosis. We investigated preclinical outcomes of PARP inhibitor associated with radiotherapy and gemcitabine.In vitro, treatment with olaparib alone was not cytotoxic, but highly radiosensitized cell lines. The addition of olaparib to gemcitabine-based chemoradiotherapy enhanced significantly local control in vivo, especially with proton therapy. Whole-transcriptome analysis presented several dysregulated lncRNA and genes associated with extracellular vesicles. Finally, talazoparib enhanced radiation effect on PDAC cell lines by inhibiting PARylation and by enhancing PARP-1 trapping, compared to olaparib.
L’incidence de l’adénocarcinome pancréatique (PDAC) est en nette augmentation en France durant ces dernières années. Son pronostic reste très péjoratif avec une survie globale à 5 ans inférieure à 9%. Environ 30% des patients se présentent avec un cancer localement avancé pouvant bénéficier d’une chimioradiothérapie.Ce travail de thèse a évalué le potentiel de l’inhibition de la PARP par l’olaparib associé à la chimioradiothérapie à base de gemcitabine dans les PDAC. Après avoir montré la radiosensibilisation in vitro sur 4 lignées cellulaires BRCA1/2 sauvage, nous avons validé cette radiosensibilisation in vivo et plus particulièrement avec la protonthérapie. L’analyse des données transcriptomiques après traitement a montré une dérégulation des gènes impliquées dans la régulation des microvésicules, des ARN longs non codants et a identifié une signature associée au traitement par la gemcitabine. Enfin, en évaluant le talazoparib, nous avons montré que la radiosensibilisation est augmenté comparativement à l’olaparib.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04139304 , version 1 (23-06-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04139304 , version 1

Citer

Waïsse Waïssi. Optimisation de la chimio-radiothérapie à base de gemcitabine par un inhibiteur de poly-ADP ribose polymérase dans les cancers du pancréas. Médecine humaine et pathologie. Université de Strasbourg, 2019. Français. ⟨NNT : 2019STRAJ127⟩. ⟨tel-04139304⟩
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