Role of the cytokines IL-6 and MCP-1 in the acute anti-inflammatory macrophages recruitment during the early phase of myocardial infarction
Rôles des cytokines IL-6 et MCP-1 dans le recrutement précoce de macrophages antiinflammatoires lors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde : rôle de l’inflammasome NLRP3
Résumé
Cardiovascular diseases remain the leading causes of mortality worldwide. Among cardiovascular diseases, myocardial infarction results from a coronary artery occlusion. This ischemic pathology activates inflammation mechanisms that could lead to secondary complications. Despite improved therapies, such as reperfusion, clinical management of complications remains a real challenge. Thus, understanding inflammatory mechanism development after myocardial infarction remains a major public health issue. The objective of the study is to evaluate the cytokines secretions and macrophages infiltration in the very acute phase of myocardial infarction. The thesis project is divided in three main axes, the first aimed to decipher the kinetics of the cytokinic secretions in patients suffering from myocardial infarction with ST segment elevation. The second axis, based on a murine model of myocardial infarction, is performed to evaluate the macrophage infiltration in whole organ in the first 24 hours of reperfusion in correlation with the systemic inflammatory status evaluated by the quantification of cytokine secretions in the sera. The third axis aimed to evaluate in vitro the ability of primary adult cardiac myocyte to induce macrophages recruitment and activation in response to an hypoxia-reoxygenation stress. This translational study demonstrates that several cytokines are secreted in response to myocardial infarction. Among cytokines, IL-6 and MCP-1 release reach a peak at 24h and a high level of those two cytokines is associated with the occurrence of major adverse cardiac event. We demonstrated that cardiac myocytes are at least partly responsible for these IL-6 and MCP-1 secretions and induce an anti-inflammatory macrophages recruitment. The acute anti-inflammatory macrophages recruitment is observed in the pre-clinical model of myocardial infarction. We finally shown that a reduction of acute anti-inflammatory macrophages leads to reduce infarct size. Taking together, the study results highlight the importance of the temporal kinetics of inflammation regulation and suggest that a too early anti-inflammatory mechanism activation may be deleterious.
L’infarctus du myocarde touche environ 80 000 personnes par an en France chaque année. Malgré l’amélioration de la prise en charge des patients avec notamment le développement des techniques de reperfusion, la mortalité associée demeure trop élevée. Durant l’ensemble de la séquence d’ischémie et de reperfusion, un statut inflammatoire s’installe au niveau local et systémique. Ce projet de thèse a pour but de mieux décrire les évènements précoces afin d’améliorer les stratégies de cardioprotection visant l’inflammation dans l’infarctus du myocarde en se concentrant sur les sécrétions cytokiniques et l’infiltration des macrophages. Les travaux de thèse sont divisés en trois axes de travail avec un premier axe visant à déterminer les cinétiques de sécrétions cytokiniques dans une cohorte de patients souffrant d’un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. S’appuyant sur un modèle in vivo d’infarctus du myocarde, le second axe a pour but d’évaluer la cinétique d’infiltration cardiaque de macrophages en trois dimensions durant les 24 premières heures post infarctus en corrélation avec les sécrétions cytokiniques. Enfin, un troisième axe de travail s’appuie sur un modèle in vitro de culture de cardiomyocytes adultes primaires pour déterminer si les cardiomyocytes participent au recrutement et à l’activation précoce des macrophages. Cette étude translationnelle a permis de montrer qu’un grand nombre de cytokines étaient secrétées post infarctus, parmi lesquelles IL-6 et MCP-1 qui atteignent un pic de libération à 24H. Des taux circulants élevés d’IL-6 et de MCP-1 sont associés à la survenue d’évènements secondaires majeurs chez le patient. Nous avons également démontré que les cardiomyocytes souffrant sont au moins en partie responsable de ces secrétions systémiques et induisent un recrutement de macrophages anti-inflammatoires. Ce recrutement de macrophages anti-inflammatoire est observé également in vivo dans le modèle pré-clinique d’infarctus du myocarde. Enfin nous avons démontré qu’une réduction de ce recrutement précoce de macrophages anti-inflammatoires était bénéfique en réduisant la taille d’infarctus. L’ensemble des résultats de cette thèse démontrent l’importance de la notion de temporalité dans la régulation de l’inflammation post infarctus et suggèrent qu’une activation trop précoce des mécanismes anti-inflammatoires pourrait être délétère.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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