Implication de la dérégulation de miR-1 et de sa cible Multiplexin dans les défauts cardiaques associés à la dystrophie myotonique de type 1 - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

The dysregulation of miR-1 and its target multiplexin and their implication in heart defects associated with myotonic dystrophy type 1

Implication de la dérégulation de miR-1 et de sa cible Multiplexin dans les défauts cardiaques associés à la dystrophie myotonique de type 1

Anissa Souidi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1267747
  • IdRef : 270877819

Résumé

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by an expansion of CTG repeats in 3′-untranslated region of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene. Healthy individuals have 5-37 CTGs whereas DM1 patients carry 50-4000 CTGs. The mutated Dmpk transcripts sequester MBNL1 (Muscleblind-like 1) while CELF1 (Elav-Like Factor 1) gets stabilized. These two RNA-binding proteins regulate splicing of common targets involved in foetal/adult transition during development and also bind to 3'UTR of their target genes to regulate transcript expression and stability. MBNL1 regulates miR-1 processing, muscle and heart-specific conserved microRNA, reduced in DM1 and causing Dilated Cardiomyopathy (DCM) when knocked down. Here, we took advantage of Drosophila model to test impact of deregulation of miR-1 and of its target Multiplexin (Mp)/Collagen XV on DM1-associated heart phenotypes.ResultsWe found that dmiR-1 levels are significantly reduced in heart of DM1 flies and that itsdown regulation leads to DCM characterized by cardiac dilatation and reduced contractility. We identified and validated Mp as a direct cardiac dmiR-1 target,involved in DM1-associated DCM and up regulated in heart samples of our DM1 fliesand of DM1 patients with DCM, respectively. Importantly, attenuation of Mpexpression in heart tissue ameliorated DCM phenotype in aged DM1 fliesMp is essential for proper heart structure and contractility. The increase of Mp is miR-1-dependent. Reduced miR-1 and increased level of its target Mp are both involved in DM1-associated DCM.
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie neuromusculaire, causée par des répétitions CTG dans la région 3′ non traduite du gène de la protéine kinase de la dystrophie myotonique (DMPK). Les individus sains ont 5 à 37 CTG alors que les patients DM1 portent 50 à 4000 CTG. Les transcrits mutés de Dmpk séquestrent MBNL1 (Muscleblind-like 1) et stabilise CELF1 (Elav-Like Factor 1) . Ces protéines de liaison à l'ARN régulent l'épissage des cibles communes impliquées dans la transition fœtale/adulte au cours du développement et se lient également à 3'UTR de leurs gènes cibles pour réguler leur expression. MBNL1 régule la maturation de miR-1, un microARN conservé spécifique au muscle et au cœur, réduit dans la DM1 et provoquant une cardiomyopathie dilatée lorsqu'il est diminué. Nous avons utilisé le modèle Drosophilien pour tester l'impact de la dérégulation de miR-1 et de sa cible multiplexine (Mp)/collagène XV sur les phénotypes cardiaques associés à la DM1.Nous résultats montrent que les niveaux de miR-1 sont considérablement réduits dans le cœur des mouches DM1 conduisant à la DCM. Nous avons identifier et validé Multiplexin comme une nouvelle cible de miR-1 et son expression est fortement augmentée dans les cœurs des lignées DM1 ainsi que chez les patients DM1 avec une DCM et lorsque sont expression est atténuée ce phénotype est améliorer chez les mouches âgées.
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Identifiants

  • HAL Id : tel-04151654 , version 1

Citer

Anissa Souidi. Implication de la dérégulation de miR-1 et de sa cible Multiplexin dans les défauts cardiaques associés à la dystrophie myotonique de type 1. Biologie du développement. Université Clermont Auvergne, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UCFA0006⟩. ⟨tel-04151654⟩
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