Thèse Année : 2021

Leveraging passenger mutations to guide cancer treatment and prevention

Potentialité des mutations passengers pour le traitement et la prévention du cancer

Carino Gurjao
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1277364
  • IdRef : 271499168

Résumé

Cancer is characterized by the uncontrolled proliferation of cells, driven by a handful of genetic alterations. Alongside these ‘driver’ mutations, tens of thousands of other variants, called ‘passenger’ mutations, accumulate during cancer progression. Genomic oncology research has mostly focused on driver mutations as these have the most impact on tumour evolution and offer attractive opportunities for gene-targeted therapies. On the other hand, passenger mutations play individually minor roles in tumour growth and have been widely understudied. However, two features of passenger mutations make them particularly relevant for cancer research. First, passenger mutations can be presented in large numbers at the cell surface, thus making tumor cells more `visible' to the immune system. This feature has made the total number of mutations an attractive biomarker of response to immune-based therapies. Second, passengers are the products of the different mutagenic processes a tumor underwent. As each mutagenic process leaves a characteristic pattern of mutations, the analysis of passengers can therefore help better understand the underlying mechanisms of carcinogenesis. This thesis investigates how the overall mutational landscape - overwhelmingly represented by passenger mutations - can be leveraged to guide cancer treatment and prevention. In particular, I examine two features of mutations: their mutational load (meaning their total number) and their mutational signature (in other words their genetic localization patterns). The first chapter examines the use of high mutational load as a biomarker of response to immunotherapy. Despite the recent Food and Drug Administration (FDA) approval of this biomarker, there is little evidence showing that higher mutational load predicts patient response to immunotherapy. As a result, using a mutational load threshold for clinical decisions regarding immunotherapy could skew access to treatment for patients who may benefit from it. In the same vein, the second chapter examines the case of a patient whose colorectal cancer (CRC) did not respond to immunotherapy despite harboring a very high mutational load. This intrinsic resistance was examined through genomic, transcriptional, and pathologic characterizations of the patient's tumour and neighboring immune cells. The analysis suggests a two-pronged immune evasion that combines loss of antigen presentation with an immunosuppressive microenvironment, which could explain the lack of response to immunotherapy. Last, the third chapter focuses on the mutational signatures of CRC tumours, rather than their overall mutational load. The project involved the de novo analysis of sequencing data from 900 CRC cases with extensive dietary information. This allowed the discovery of an alkylating mutational signature associated with high intakes of red meat before diagnosis. These results link for the first time a CRC mutational signature to a component of the diet, which has major implications in cancer prevention.

Le cancer est caractérisé par une prolifération anarchique de cellules, orchestrée par une poignée de mutations. Parallèlement à ces mutations appelées drivers, des dizaines de milliers d'autres, appelées passengers, s'accumulent au cours de la progression du cancer. La recherche génétique en cancérologie s'est longtemps consacrée aux mutations drivers car celles-ci ont un impact majeur sur la trajectoire de progression du cancer et peuvent être exploitées pour certaines thérapies géniques ciblées. En revanche, les mutations passengers jouent individuellement un rôle mineur dans la croissance tumorale et leur analyse a été longtemps négligée. Cependant, deux caractéristiques des passengers les rendent particulièrement pertinentes en oncologie. D'une part, les passengers peuvent être présentées en grand nombre à la surface des cellules cancéreuses, rendant ainsi ces dernières plus `visibles' pour le système immunitaire. D'autre part, les passengers s'accumulent de par l'effet de différents processus mutagéniques. Ces derniers laissant chacun des empreintes génétiques uniques, l'analyse des passengers peut permettre une meilleure caractérisation des mutagènes humains. Cette thèse étudie comment le paysage mutationnel du génome tumoral, majoritairement composé de passengers, peut être exploité pour le traitement et la prévention du cancer. Cette étude porte principalement sur deux caractéristiques des mutations : leur charge mutationnelle, autrement dit leur nombre, et leur signature mutationnelle, c'est-à-dire leurs combinaisons uniques dans le génome tumoral. Le premier chapitre interroge l'utilisation clinique de la charge mutationnelle comme biomarqueur de réponse à l'immunothérapie. Malgré l'approbation récente par la Food and Drug Administration (FDA) de ce biomarqueur, les analyses de ce premier chapitre en montrent une utilité très limitée. Par conséquent, l'utilisation clinique de la charge mutationnelle pourrait biaiser l'accès aux traitements immunothérapiques pour certains patients qui pourraient en bénéficier. Dans le même ordre d'idée, le deuxième chapitre de cette thèse approfondit l'analyse de la charge mutationnelle en s'intéressant au cas d'un patient dont le cancer colorectal n'a pas répondu au traitement immunothérapique. L'analyse génomique, transcriptionnelle et pathologique de la tumeur et de son microenvironnement révèlent une évasion immunitaire à stratégie double. La perte de présentation d'antigènes d'une part, et le microenvironnement immunosuppresseur d'autre part, pourraient expliquer la résistance au traitement pour le cancer de ce patient. Enfin, le troisième chapitre est consacré à l'analyse de signatures mutationnelles de tumeurs colorectales. Grâce à l'analyse de novo de 900 échantillons d'ADN, couplée à de nombreuses données sur le régime alimentaire, ce chapitre démontre l'existence d'une signature mutationnelle alkylante associée à une consommation élevée de viande rouge pré-diagnostic. Cette découverte lie pour la première fois une signature mutationnelle à une composante alimentaire, et peut présenter des enjeux majeurs pour la prévention du cancer.

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Citer

Carino Gurjao. Leveraging passenger mutations to guide cancer treatment and prevention. Genetics. Université Paris Cité, 2021. English. ⟨NNT : 2021UNIP5265⟩. ⟨tel-04187066⟩
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