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Thèse Année : 2023

Phenotypic and functional study of macrophages derived from adipose tissue hematopoiesis in tissue repair context

Etude phénotypique et fonctionnelle des macrophages issus de l'hématopoïèse du tissu adipeux dans un contexte de réparation tissulaire

Adèle Arlat
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1281268
  • IdRef : 271792787

Résumé

Macrophages are key cells of innate immunity that play a major role in the inflammatory response and tissue repair. Indeed, a tissue injury induces an acute inflammation followed by a resolution phase finely orchestrated by macrophages in order to prevent the development of a chronic inflammation, and to promote tissue repair. They constitute a very heterogeneous cell population. They belong to distinct developmental origins that give them different characteristics and present a multitude of phenotypes in response to their environment. In adult mammal, two distinct origins have been described: embryonic hematopoiesis that gives rise to resident macrophages involved in the control of tissue homeostasis, and adult medullar hematopoiesis that generates pro-inflammatory macrophages involved in acute inflammatory response. In addition, a specific and quantitatively significant hematopoietic process has been identified in our lab in adipose tissue (AT), based on the presence of hematopoietic stem/progenitor cells in adult mice. This hematopoiesis generates mainly myeloid cells, including macrophages that are localized in the AT under physiological conditions where they contribute to the resident macrophage population and are involved in the control of tissue homeostasis. We hypothesized that these macrophages play a different role than medullary macrophages in tissue repair, and that a deregulation of this process is involved in the tissue alterations observed with aging. These different functions would be explained by intrinsic characteristics specific to each type of macrophages. Using hematopoietic chimeras, we investigated the role of macrophages derived from AT hematopoiesis in tissue repair in two injury models, partial AT ablation and myocardial infarction. We showed that macrophages derived from AT hematopoiesis are essential for AT regeneration because of a higher efferocytosis capacity than macrophages derived from circulating monocytes. On the other hand, although they are present in the heart after myocardial infarction, they play a deleterious role in post-injury cardiac remodeling and function. Using a 3D culture model, we compared the intrinsic properties of these macrophages with those of macrophages derived from circulating monocytes. Our results show that macrophages derived from AT hematopoiesis have an increased reactivity to signals from their environment compared to macrophages derived from medullar hematopoiesis. In conclusion, our work shows that macrophages derived from AT hematopoiesis have specific phenotypic and functional properties compared to macrophages derived from the bone marrow. Thanks to these properties, they play crucial positive or negative roles in tissue repair, in the AT and in other tissues.
Les macrophages sont les cellules clés de l'immunité innée qui jouent un rôle prépondérant dans la réponse inflammatoire et la réparation tissulaire. En effet, une lésion tissulaire induit une inflammation aigüe suivie d'une phase de résolution finement orchestrée par les macrophages afin d'empêcher la mise en place d'une inflammation chronique, et favoriser la réparation du tissu. Ces macrophages constituent une population cellulaire très hétérogène. Ils possèdent des origines développementales distinctes qui leur confèrent des caractéristiques différentes, et présentent une multitude de phénotypes en réponse à leur environnement. Chez le mammifère adulte, on distingue classiquement les macrophages issus de l'hématopoïèse embryonnaire décrits comme macrophages résidents permettant le maintien de l'homéostasie tissulaire, et les macrophages issus de l'hématopoïèse médullaire adulte décrits comme pro-inflammatoires et intervenant dans la réponse inflammatoire aiguë. Les travaux du laboratoire ont cependant permis d'identifier un processus hématopoïétique spécifique et quantitativement significatif dans le tissu adipeux (TA), reposant sur la présence de cellules souches/progénitrices hématopoïétiques chez la souris adulte. Cette hématopoïèse génère principalement des cellules myéloïdes, dont des macrophages qui sont localisés dans le TA en conditions physiologiques où ils participent à la population de macrophages résidents, et sont impliqués dans le contrôle de l'homéostasie du tissu. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle ces macrophages jouent un rôle différent des macrophages médullaires dans la réparation tissulaire endogène et à distance, et qu'une dérégulation de ce processus est impliquée dans les altérations tissulaires observées avec le vieillissement. Ces fonctions différentes seraient expliquées par des caractéristiques intrinsèques spécifiques à chaque type de macrophages. Grâce à la construction de chimères hématopoïétiques, nous avons étudié le rôle des macrophages issus de l'hématopoïèse du TA dans la réparation tissulaire dans deux modèles de lésion, une ablation partielle du TA et l'infarctus du myocarde. Nous avons montré que ces macrophages sont indispensables à la régénération du TA grâce à une capacité d'efférocytose supérieure à celle des macrophages dérivés des monocytes circulants. En revanche, bien qu'ils soient présents dans le cœur après un infarctus du myocarde, ils jouent un rôle délétère dans le remodelage et la fonction cardiaque post lésion. Ces résultats nous ont conduits à étudier les caractéristiques intrinsèques des macrophages du TA et leur réponse à différents stimuli. Grâce à un modèle de culture 3D nous avons comparé les propriétés intrinsèques de ces macrophages avec celles des macrophages dérivés des monocytes circulants. Nos résultats montrent que les macrophages dérivés de l'hématopoïèse du TA possèdent une réactivité accrue aux signaux de leur environnement par rapport aux macrophages issus de l'hématopoïèse médullaire. En conclusion, nos travaux montrent que les macrophages issus de l'hématopoïèse du TA ont des propriétés phénotypiques et fonctionnelles différentes de celles des macrophages provenant de l'hématopoïèse médullaire. Ces propriétés en font des acteurs ayant un rôle clé dans la réparation tissulaire, qu'il soit bénéfique ou délétère, non seulement au sein du TA mais aussi dans d'autres tissus.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04198615 , version 1 (07-09-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04198615 , version 1

Citer

Adèle Arlat. Etude phénotypique et fonctionnelle des macrophages issus de l'hématopoïèse du tissu adipeux dans un contexte de réparation tissulaire. Médecine humaine et pathologie. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2023. Français. ⟨NNT : 2023TOU30073⟩. ⟨tel-04198615⟩
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