Interactions gène-environnement pour la modélisation des phénotypes d'addictions complexes - TEL - Thèses en ligne Access content directly
Theses Year : 2018

Gene x Environment Interactions for the Modeling of Complex Addiction Phenotypes

Interactions gène-environnement pour la modélisation des phénotypes d'addictions complexes

Mohamed El Hadi Zerdazi
  • Function : Author
  • PersonId : 1286662
  • IdRef : 197668283

Abstract

Introduction: Psychopharmacology in the field of substance use disorder can explore complex phenotypes, resulting from the interaction of individual and environmental risk factors. Among these phenotypes, the susceptibility to develop the disorder, specific medical or psychiatric conditions associated with drug use, or pharmacological response to treatments are of clinical interest. In this work, we worked on three complex phenotypes associated with substance use disorders. Method: We have built association models using clinical and genetic variables, mainly single variant polymorphisms (SNP) derived from DNA chips, and tested interactions with environmental factors in different samples of patients in clinical care. Results: The first publication explored the hypothesis of an immunological vulnerability to the high incidence of smoking in a population of patients affected by bipolar disorder. We found an association between a SNP (rs10759932) of the TLR4 gene, coding for a major innate immune receptor, and lifetime smoking. This association may be restricted to bipolar patients, which suggests a specific vulnerability of this population to nicotine dependence after smoking initiation. In a subsequent step, we have developed a new R script (statistical analysis software) to extract all the variants located in one or several genes from the specific DNA chip that we used further on. Our second publication explores the interaction between the daily dosage of methadone, an opioid maintenance treatment, and several genetic polymorphisms of genes encoding for proteins involved in the cardiac contraction to explain the lengthening of corrected QT interval in a population of treated patients. We found a significant association between the KCNE1 gene, coding for a potassium channel, with the duration of the corrected QT interval, and an interaction between a variant of this gene (rs11911509) with the methadone dosage to explain a part the phenotypic variance. We also worked on transient cocaine-induced psychotic symptoms. Among a population of lifetime cocaine users, we tested the association of several SNPs from the dopamine pathway genes with this complication of cocaine use. Although clinical factors predominantly explained the occurrence of these symptoms, we found that genetic factors significantly improved the variance of our explanatory model. Besides, we did not find any interaction between genes and clinical factors, which suggests an addictive effect of clinical and genetic factors. Finally, I performed a quality control of exon sequencing data from 6 genes of a cell signalling pathway identified in animal models as being associated with cocaine dependence acquisition. We found that sequencing data were of poor quality, which did not allow us to perform the planned case-control association study. Conclusion: This thesis shows that genetic and environmental interactions can explain several phenotypes of vulnerability or severity in substance use disorders. These interactions could account for the variability observed in clinical practice and allow us to move towards a more personalized management of patients with addictive disorders.
Introduction : Dans le domaine de la psychopharmacologie des addictions on peut explorer des phénotypes complexes, à l'interaction de facteurs individuels et environnementaux. Ces phénotypes peuvent être la vulnérabilité aux troubles addictifs, les complications survenant lors de la prise de substances, ou la réponse pharmacologique aux traitements dans cette indication. Dans ce travail nous nous sommes intéressés à la modélisation de certains de ces phénotypes complexes. Méthode : Pour ce travail, nous avons, à partir de populations cliniques, construit des modèles statistiques d'association entre des variables cliniques et génétiques, principalement des SNPs issus de puces à ADN. De plus, des modèles d'interaction avec l'environnement ont été testés. Résultats : Nous avons exploré dans notre première publication la piste d'une vulnérabilité immunologique qui pourrait expliquer l'incidence du tabagisme chez des patients bipolaires. Nous avons retrouvé une association entre un SNP (rs10759932) du gène TLR4, gène codant pour un récepteur clé de l'immunité innée, et le tabagisme vie entière chez ces patients. Cette association serait restreinte uniquement aux patients bipolaires, ce qui laisserait suggérer une vulnérabilité particulière de cette population à développer une dépendance à la nicotine après exposition au tabac. Dans une seconde étape, nous avons mis au point un script sur R (logiciel d'analyse statistique) nous permettant d'extraire l'ensemble des SNPs d'un ou plusieurs gènes des fichiers spécifiques aux puces de génotypage de notre seconde cohorte de patients. Notre deuxième publication (en révision) explore l'interaction entre la posologie quotidienne de méthadone, traitement de substitution de la dépendance aux opiacés, et des SNPs de gènes codant pour des protéines impliquées dans la contraction myocardique, pour expliquer l'allongement du de l'intervalle QT corrigé chez des patients substitués par Méthadone. Nos principaux résultats étaient : l'association du gène KCNE1, codant pour un canal potassique cardiaque, avec la longueur de l'intervalle QT corrigé. De plus, nous retrouvions une interaction d'un SNP de ce gène (rs11911509) avec la posologie de méthadone pour expliquer une partie de la variance phénotypique. La troisième partie s'intéresse à l'étude d'un phénotype compliquant la prise de cocaïne que sont les troubles psychotiques transitoires induits. Chez des sujets consommateurs vie entière de cocaïne, nous avons testé l'association de plusieurs SNPs de gènes de la voie dopaminergique, voie impliquée dans l'effet renforçant de la cocaïne et dans la survenue de symptômes psychotiques. Bien que dans nos résultats, les facteurs cliniques expliquaient de façon prépondérante la survenue de ces symptômes, les facteurs génétiques amélioraient significativement la variance du modèle explicatif. D'autre part, nous n'avons pas retrouvé d'interaction entre gènes et facteurs cliniques, ce qui laisse suggérer un effet additif de ces facteurs.. Enfin, j'ai réalisé un travail de contrôle qualité sur des données de séquençage exonique de 6 gènes d'une voie de signalisation identifiée dans des modèles animaux comme étant associée à l'acquisition de la dépendance à la cocaïne. La découverte de la mauvaise qualité du séquençage ne nous a pas permis de réaliser l'étude d'association cas-témoins initialement prévue. Conclusion : Ce travail de thèse montre que les interactions entre des facteurs de risque génétiques et environnementaux peuvent expliquer plusieurs phénotypes de vulnérabilité ou de sévérité dans les addictions. Ces interactions pourraient rendre compte de la variabilité des phénomènes observés en clinique et nous permettent de nous acheminer vers une prise en charge plus personnalisée des patients présentant des troubles addictifs.
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Dates and versions

tel-04215593 , version 1 (22-09-2023)

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  • HAL Id : tel-04215593 , version 1

Cite

Mohamed El Hadi Zerdazi. Interactions gène-environnement pour la modélisation des phénotypes d'addictions complexes. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Sorbonne Paris Cité, 2018. Français. ⟨NNT : 2018USPCB048⟩. ⟨tel-04215593⟩
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