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Thèse Année : 2021

Interaction Between α-Synuclein and LRRK2 in Parkinson’s Disease : A Focus on Autophagy

Interaction entre l’α-synucléine et LRRK2 dans la maladie de Parkinson : focus sur l’autophagie

Résumé

Parkinson’s disease (PD) is characterized by the loss of dopaminergic neurons in the subtancia nigra pars compacta as well as the formation of alpha-synuclein (α-syn) contained Lewy bodies. This protein plays a critical role in the pathology of PD, as does Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) and especially when it is associated with its mutation G2019S. Supported by previous in vivo studies on our team, these proteins could act jointly in neurodegeneration. Thus, our goal is to determine how α-syn and LRRK2 may cooperate on cellular stress such as autophagy failure which has already been described in PD pathophysiology. For this, we use primary embryonic rat cortical neurons which Overexpressed α-syn and LRRK2 by viral transduction. On the one hand, we have shown that α-syn is able to block autophagic processes and LRRK2 could protect this effect. On the other hand, LRRK2 promote α-syn phosphorylation, that correspond to a pathological form of the protein, in a kinase-dependent manner. This effect is also linked to the interdependence between autophagy and the proteasome pathway. Finally, we have determined two types of functional interaction between α-syn and LRRK2 linked to the autophagic process, paving the way for the identification of new molecular targets in the development of innovative therapeutic strategies against PD.
La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par la perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta (SNpc) ainsi que la formation de corps de Lewy contenant de l’alpha-synucléine (α-syn). Cette dernière joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la MP, tout comme Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) et notamment lorsqu’elle présente la mutation G2019S. En lien avec des études antérieures menées in vivo dans notre équipe, ces deux protéines pourraient agir conjointement dans la neurodénérescence. Notre but est ainsi de déterminer comment l’α-syn et LRRK2 coopéraient dans le stress cellulaire, notamment dans des dérêglements de l’autophagie déjà décrits dans la physiopathologie de la MP. Pour cela, nous utilisons des cultures primaires de neurones embryonnaires corticaux de rat surexprimant l’α-syn et LRRK2 par transduction viral. Ainsi, nous avons d’une part montré que l’α-syn peut bloquer l’autophagie et LRRK2 pourrait prévenir cet effet. D’autre part, LRRK2 favorise la phosphorylation de l’α-syn, forme pathologique de cette dernière, de façon kinase-dépendante. Cet effet apparait également lié à l’interpendance entre l’autophagie et le protéasome. Finalement, nous avons pu determiner deux types d’interaction fonctionnelle entre l’α-syn et LRRK2 associée à l’autophagie, ouvrant la voie à l’identification de nouvelles cibles moléculaires dans le développement de stratégies thérapeutiques innovantes contre la MP.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-04225612 , version 1

Citer

Fanny Lebourg. Interaction entre l’α-synucléine et LRRK2 dans la maladie de Parkinson : focus sur l’autophagie. Biologie cellulaire. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASL062⟩. ⟨tel-04225612⟩
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