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Thèse Année : 2022

A translational study of the link between Alzheimer's disease, sleep and epilepsy : prevalence, underlying factorsand consequences on memory consolidation

Etude translationnelle du lien entre la maladie d'Alzheimer, le sommeil et l'épilepsie : prévalence, facteurs sous-jacents et conséquences sur la consolidation mnésique

Résumé

With more than 30 million people diagnosed worldwide, Alzheimer's disease (AD) is the most frequent neurodegenerative disorder. Previous research on murine models of AD highlighted the potential role of cerebral excitatory-inhibitory imbalance in the pathophysiology of AD. Clinical research has since reported that it may give rise to epileptic activities in as much as 50% of AD patients. However, these epileptic events may remain undetected due to their silent, mostly sleep-occurring nature. Therefore, the first part of this project corresponded to a preclinical study in which we aimed at (I) characterizing epileptic activities over the sleep-wake cycle in the Tg2576 mouse model and (II) gaining better insight into the mechanistic underpinnings of these peculiar epileptic events. Tg2576 mice displayed frequent epileptic activities that were predominant during REM sleep and highly locked to the phase of the theta cycle corresponding to the maximal firing probability of pyramidal cells, hinting at a potential deficit of inhibitory activity leading to hyperexcitability - which is coherent with previous results in our laboratory. Secondly, this epileptic activity seems to be prevented during wakefulness - and partially during slow-wave sleep - by noradrenergic signalling via alpha1 adrenoreceptors. In contrast, EA would be unmasked during REM sleep when noradrenergic cells cease firing. Given the early degeneration of the locus coeruleus - the primary source of noradrenaline in the brain - in AD patients, this could also have important clinical implications. In the second part of the project, the objective was to explore the prevalence and the distribution of epileptic activities during sleep in a cohort of 30 AD patients compared to a group of age-matched, healthy controls and to understand the impact of these activities on cognitive decline and sleep-related memory consolidation. To this end, a full-night video-EEG combined with polysomnography was undertaken, together with a two-part neuropsychological test battery with pre-and post-sleep memory tests included. These measures were combined with brain imaging (MRI), genetic analyses (only for AD patients), and the evaluation of lifestyle-related factors to evaluate, with the strict minimum of biasing factors, the impact of epileptic activities on AD progression. Preliminary results with 25 participants per group are reported here. Our results hint at a risk ratio for EA occurrence five times higher in patients than controls. In contrast to our preclinical results, epileptic events are predominant during non-REM sleep and especially during deeper (N2 and N3) stages. We also report increased percentages of superficial sleep in patients at the detriment of deeper ones. Coherently, slight alterations of the sleep-microarchitecture, and namely, of sleep spindle quantities that are otherwise the most pronounced during N2 sleep, are observed in the patient group. Notably, the prevalence of sleep apnoea syndrome is unexpectedly high: whilst still higher in AD patients (63%) than in controls (50%), concerns at least half of the participants in both groups. While our sample size is currently insufficient to draw steady conclusions from our results, our preliminary models suggest a combined impact of sleep quantity, sleep apnoea, epileptic events and AD itself on memory consolidation, especially on episodic memory. We suggest that treating EAs, sleep apnoea and improving sleep quality could potentially slow down or lessen memory complaints in AD patients.
Avec plus de 30 millions de personnes touchées, la maladie d'Alzheimer (MA) est la démence la plus répandue dans le monde. Des recherches sur des modèles murins de la MA ont montré que le déséquilibre entre excitation et inhibition cérébrales provoque des activités épileptiques qui pourraient jouer un rôle la physiopathologie de cette maladie. Des études cliniques ont depuis montré que des activités épileptiques peuvent également être présentes jusqu'à chez 50% des patients atteints de MA, mais qu'elles peuvent passer inaperçues en raison de leur nature silencieuse et de leur survenue essentiellement nocturne. Par conséquent, la première partie de ce travail correspond à une étude préclinique dans laquelle nous avons cherché à caractériser (I) ces activités épileptiques au cours du cycle veille-sommeil chez la souris Tg2576 (modèle de la MA) tout au long de la vie et (II) ses mécanismes sous-jacents. Nous avons observé des activités épileptiques uniquement pendant le sommeil, et particulièrement pendant le sommeil paradoxal (SP). De plus, ces activités épileptiques surviennent sur la phase du rythme thêta du SP où les cellules pyramidales ont le plus de probabilité de déclencher des potentiels d'action, ce qui suggère une sous-inhibition potentielle - conformément à des résultats antérieurs de notre laboratoire. Finalement, ces activités épileptiques semblent contrebalancées par la noradrénaline via les récepteurs du type alpha1-AR pendant l'éveil et en partie pendant le sommeil lent, et seraient démasquées durant le SP quand les cellules noradrénergiques cessent leur activité. Étant donné l'atteinte précoce du centre noradrénergique chez les patients atteints de MA, cela pourrait également avoir des implications cliniques importantes. Dans la deuxième partie, les objectifs étaient de (I) caractériser la prévalence et la distribution des activités épileptiques au cours des différents stades du sommeil chez 30 patients atteints de la MA, en comparaison avec une population de contrôles appariés et de (II) comprendre leur impact sur le déclin cognitif et sur la consolidation mnésique. A cette fin ont été réalisés chez les participants, un examen vidéo-EEG avec détection des activités épileptiques et polysomnographie, un examen neuropsychologique, avec des tests de mémoire réalisés à la fois avant et après la nuit de sommeil. Ces mesures ont été complétées par une IRM cérébrale, une analyse génétique (chez les patients), et une évaluation des facteurs liés au mode de vie afin d'évaluer, avec le moins de biais possible, l'impact des activités épileptiques sur la MA. Les résultats préliminaires avec 25 participants par groupe montrent un risque de survenue des activités épileptiques 5 fois plus élevé chez les patients. Contrairement aux souris, les patients présentent des activités épileptiques surtout pendant le sommeil lent, pendant les stades plus profonds. De plus, la proportion de sommeil superficiel chez les patients est augmentée au détriment du sommeil profond, avec des altérations mineures de la microarchitecture du sommeil, notamment une diminution du nombre des fuseaux du sommeil durant le stade N2. Par ailleurs, la prévalence du syndrome d'apnée du sommeil est étonnamment élevée dans notre échantillon : 50% chez les participants contrôles, et encore plus (63%) chez les patients. Bien que la taille de notre échantillon soit actuellement insuffisante pour tirer des conclusions définitives de nos résultats préliminaires, ceux-ci suggèrent un impact composite de la quantité du sommeil, des anomalies respiratoires, des AEs et de la MA elle-même sur les déficits de la consolidation mnésique en particulier en mémoire épisodique. Ainsi, la recherche et le traitement des activités épileptiques et des apnées du sommeil ainsi que l'amélioration de la qualité du sommeil pourrait potentiellement ralentir le déclin des fonctions mnésiques chez les patients atteints de la MA.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04247578 , version 1 (18-10-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04247578 , version 1

Citer

Anna Szabo. A translational study of the link between Alzheimer's disease, sleep and epilepsy : prevalence, underlying factorsand consequences on memory consolidation. Neuroscience. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2022. English. ⟨NNT : 2022TOU30286⟩. ⟨tel-04247578⟩
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