Étude des effets des débris de myéline sur les phénotypes microgliaux : quel rôle pour la poly(ADP-ribose)polymérase ? - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2018

Study of myelin debris effects on microglia phenotypes : what role for poly(ADP-ribose)polymerase ?

Étude des effets des débris de myéline sur les phénotypes microgliaux : quel rôle pour la poly(ADP-ribose)polymérase ?

Célia Mamma
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1302125
  • IdRef : 244368287

Résumé

Traumatic brain injury (TBI) is a major public health problem that still not benefits from effective therapy. TBI induces a neuroinflammation, white matter injury (WMI) associated with cognitive and emotional disorders. It is suggested that neuroinflammation could promote WMI evolution over time. Moreover, microglial activation seems to play a pivotal role in neuroinflammation after TBI. Depending on its microenvironment, activated microglia can adopt either a pro-inflammatory phenotype, referred to M1-like, or an anti-inflammatory/immunoregulatory phenotype, entitled M2-like. The laboratory contributed to show (1) that TBI induces a mixed population of phenotypes M1 and M2, and (2) that this microglial activation precedes the demyelination, which results in myelin debris formation. Several studies suggest that these debris might in turn increase the inflammatory response by promoting microglial activation in M1-like phenotype, thus forming a vicious circle. However, recent work raises questions regarding this hypothesis. In this context, the objective of this work was to study in vitro, on primary culture of murine microglia, the effect of myelin debris in microglial polarization. Indeed, understanding the mechanisms leading to these phenotype changes could allow the identification of potential targets for TBI treatment. Our studies show (1) that in the presence of pro-inflammatory stimuli (lipopolysaccharides or TNF alpha), myelin debris not only decrease the M1-like phenotype, but also promote the M2-like phenotype, and (2) that, in anti-inflammatory condition (IL-4), they increase the M2-like phenotype. These results suggest that myelin debris, produced after TBI, might promote the M2-like phenotype. The laboratory has largely contributed to show that post-TBI poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) hyperactivation is deleterious by triggering neuronal death and neuroinflammation. In order to evaluate whether inhibition of this enzyme could potentiate the M2-like phenotype, we studied the effect of PJ34. This latter do not modify the protective effect of myelin debris in pro-inflammatory condition (TNF alpha), which is consistent with previous in vivo data of the laboratory. As one function of microglia is to phagocytose cellular debris, a phenomenon contributing to anti-inflammatory properties of these cells, we studied the effect of phagocytosis inhibition by cytochalasin D. Our data show that this inhibition decreases the beneficial effect of myelin debris in both pro- and antiinflammatory conditions. Therefore, the anti-inflammatory effect of myelin debris seems to be largely related to their phagocytosis by microglia. In conclusion, this work has identified myelin debris as potential endogenous anti-inflammatory components following TBI. Future work will have to identify which phagocytosis pathway(s) is(are) particularly involved in these properties, in order to find strategies that could promote the protective M2-like phenotype.
Le traumatisme crânien (TC), pour lequel il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement pharmacologique protecteur, est un problème majeur de santé publique. Le TC induit une neuro-inflammation et des lésions de la substance blanche (SB) qui sont responsables des désordres cognitifs et émotionnels observés chez les patients traumatisés crâniens. Il est maintenant reconnu que les lésions de la SB progressent dans le temps et que la neuro-inflammation pourrait jouer un rôle important dans cette évolution. De plus, l'activation microgliale semble jouer un rôle primordial dans la réponse neuro-inflammatoire post-TC. Selon son environnement, la microglie activée peut adopter schématiquement soit un phénotype pro-inflammatoire, aussi appelé M1, soit un phénotype anti-inflammatoire/immunorégulateur, appelé M2. Les données de la littérature et du laboratoire montrent (1) que le TC entraîne l'apparition l'une population mixte M1 et M2, et (2) que cette activation microgliale précède le processus de démyélinisation à l'origine de débris de myéline. Des études suggèrent que ces débris de myéline pourraient augmenter en retour la réponse inflammatoire en favorisant l'activation microgliale en phénotype M1, créant ainsi un cercle vicieux. Cependant, des travaux récents remettent en cause cette hypothèse. Dans ce contexte, l'objectif de mon travail a été d'étudier in vitro, sur des cultures primaires de microglies de souris, l'effet de débris de myéline dans l'orientation du phénotype microglial. En effet, la compréhension des mécanismes à l'origine de ces changements phénotypiques pourrait permettre d'identifier des cibles potentielles pour le traitement du TC. Nos études ont montré (1) qu'en présence de stimuli pro-inflammatoires (lipopolysaccharides ou TNF alpha), les débris de myéline non seulement diminuent le phénotype M1, mais favorisent également le phénotype M2, et (2) que, dans des conditions anti-inflammatoires (IL-4), ils augmentent le phénotype M2. Ces résultats suggèrent donc que les débris de myéline, formés à la suite d'un TC, pourraient favoriser le phénotype M2. Les travaux du laboratoire ont contribué à montrer que l'hyperactivation de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) représente un mécanisme délétère en participant à la mort neuronale et la neuro-inflammation post-traumatiques. Dans le but d'évaluer si l'inhibition de cette enzyme pouvait potentialiser le phénotype M2, nous avons étudié l'effet du PJ34. Ce dernier n'a pas modifié l'effet protecteur des débris de myéline dans un contexte pro-inflammatoire (TNF alpha), ce qui est en accord avec des données obtenues in vivo au laboratoire. Une des fonctions de la microglie étant d'éliminer les débris cellulaires par phagocytose, un phénomène décrit comme conférant des propriétés anti-inflammatoires aux cellules, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la phagocytose, par la cytochalasine D. Nos données montrent que cela conduit à la suppression de l'effet bénéfique des débris de myéline que ce soit en condition pro- ou anti-inflammatoire. Par conséquent, l'effet anti-inflammatoire des débris de myéline semble lié, en grande partie, à leur phagocytose par la microglie. En conclusion, nos travaux ont permis d'identifier les débris de myéline comme de potentiels composants endogènes anti-inflammatoires à la suite d'un TC. De futurs travaux devront identifier quelle(s) voie(s) de phagocytose est(sont) plus particulièrement impliquée(s), afin de rechercher des stratégies pouvant promouvoir le phénotype M2 protecteur.
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Dates et versions

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  • HAL Id : tel-04266829 , version 1

Citer

Célia Mamma. Étude des effets des débris de myéline sur les phénotypes microgliaux : quel rôle pour la poly(ADP-ribose)polymérase ?. Pharmacologie. Université Sorbonne Paris Cité, 2018. Français. ⟨NNT : 2018USPCB165⟩. ⟨tel-04266829⟩
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