Malgré de récentes avancées thérapeutiques révolutionnaires, le mélanome métastatique constitue toujours un problème de santé publique important, caractérisé par l'émergence rapide de sous-populations cellulaires résistantes aux traitements. Les cellules de mélanome se distinguent des cellules normales par une caractéristique associée au cancer que l'on peut cibler. En effet, les cellules de mélanome présentent un état de ‘dépendance transcriptionnelle’, par lequel elles deviennent dépendantes de l'expression intense d'oncogènes clés. Nous cherchons ici à déterminer si l'utilisation d'inhibiteurs de la transcription pourrait constituer une stratégie efficace de traitement du mélanome. Nous constatons qu’un inhibiteur de CDK7, THZ1, n'affecte pas tous les types de cellules de mélanome de la même manière et qu'une inhibition prolongée de CDK7 conduit à des cellules de mélanome plus dédifférenciées, plus invasives et plus résistantes aux traitements. Cependant, l'inhibition de XPB, un partenaire moléculaire de CDK7, ne provoque pas un tel changement de phénotype et cible efficacement l'expression des gènes oncogènes, ce qui justifie des études plus approfondies. En outre, nous établissons que l'utilisation de la Lurbinectedine et de ses dérivés structuraux pourrait être bénéfique sur le plan clinique dans le mélanome, mais nous élucidons également pour la première fois des mécanismes de résistance potentiels contre ce nouveau type d'inhibiteur transcriptionnel. En conclusion, ce travail met en lumière des questions fondamentales concernant la régulation de l'expression des gènes dans les cellules de mélanome et leurs réponses moléculaires et cellulaires aux inhibiteurs de la transcription, tout en élucidant leurs avantages et inconvénients cliniques potentiels pour les patients.