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Thèse Année : 2023

Asymptotic and numerical analysis of models for heterogeneous cell populations

Analyse asymptotique et numérique de modèles pour les populations cellulaires hétérogènes

Résumé

In this thesis, we are interested in deterministic models to better understand the biological and chemical mechanisms behind phenotypic heterogeneity in cell populations. This study is motivated by oncology research showing that heterogeneity within cancer cell populations is a key factor in the growth and development of metastases. The first part of our work is devoted to the study of ODE (Ordinary Differential Equation) systems modelling the interactions between different molecules within the cytoplasm of a cell. These systems, known as Gene Regulatory Networks, are widely used in the field of systems biology and aim to model the mechanisms behind cellular plasticity, i.e. the evolution of a phenotypic trait over time. Understanding the asymptotic behaviour, and more precisely the number and type of attractors of a system enables its relevance to be assessed by comparing it with biological observations. Here we study special cases of these models called 'Cyclic Feedback Loops', and determine, for a wide range of parameters, the exact number of stable equilibrium points, as well as the possible existence of orbits. Based on these ODEs, we construct a phenotype-structured PDE (Partial Differential Equation) that models the behaviour of a population of cells over time. The equation considered includes an advection term, which models cell plasticity, and a selection term, which models growth and competition between different cells. We prove that this equation has two regimes of convergence, depending on the parameters of the advection and selection terms: convergence towards a Dirac mass (we call this a concentration phenomenon), or convergence towards a regular function. Biologically, these two regimes correspond respectively to the selection of a single phenotypic trait, and the preservation of a continuous set of traits over time. This second scenario, which corresponds to the maintenance of a heterogeneous population, is possible thanks to the joint action of the advection and selection phenomena; in fact, previous studies have shown that, by considering only one of these two terms, the solution necessarily converges towards a sum of Dirac masses. We then propose a more complete model which, in addition to advection and selection, takes into account phenotypic instability by means of an integral term. In order to approach the solutions of this model, we develop a numerical scheme from the family of particle methods. This type of scheme, which is based on the resolution of EDOs and a regularisation process, has the advantage of being easily adaptable if the model is modified. We prove the convergence of the scheme, and evaluate its order of convergence, particularly in the case of non-local advection. We also investigate its long-time behaviour, showing conditions under which the scheme preserves the asymptotic behaviour of the solution, and examples where it does not. Finally, the equation and the scheme are used in a collaboration with systems biologists from the Institute of Science of Bangalore: focusing on a specific phenomenon, epithelial-mesenchymal plasticity, for which various ODEs have already been developed, we propose a phenotype-structured PDE for a population of cells. We show that this model preserves several of the key properties of EDO models, and evaluate the effect of the different parameters on the population, and in particular the way in which they influence its heterogeneity.
Dans cette thèse, nous nous intéressons à des modèles déterministes visant à mieux comprendre les mécanismes biologiques et chimiques à l’origine de l’hétérogénéité phénotypique de populations cellulaires. Cette étude est motivée par des travaux d’oncologie montrant que l’hétérogénéité au sein des populations de cellules cancéreuses est un facteur jouant un rôle clé dans la croissance et le développement des métastases. La première partie de notre travail est consacrée à l’étude de systèmes EDO (Equations Différentielles Ordinaires) modélisant les interactions entre différentes molécules au sein du cytoplasme d’une cellule. Ces systèmes, appelés Réseaux de Régulation Génique, sont très utilisés dans le domaine de la biologie des systèmes et visent à modéliser les mécanismes à l’origine de la plasticité cellulaire, autrement dit de l’évolution d’un trait phénotypique au cours du temps. Comprendre le comportement asymptotique, et plus précisément le nombre et le type des attracteurs d’un système permet d’en évaluer la pertinence en le confrontant aux observations biologiques. Nous étudions ici des cas particuliers de ces modèles appelés « Boucles de rétroaction cycliques », et déterminons, pour un large éventail de paramètres, le nombre exact de points d’équilibre stables, ainsi que l’existence éventuelle d’orbites. En partant de ces EDO, nous construisons un modèle EDP (Equation aux dérivées partielles) structuré en phénotype modélisant le comportement d’une population de cellules au cours du temps. L’équation considérée comporte un terme d’advection, modélisant la plasticité cellulaire, et un terme de sélection, modélisant la croissance et la compétition entre les différentes cellules. Nous prouvons que cette équation admet deux régimes de convergence, qui dépendent des paramètres des termes d’advection et de sélection : la convergence vers une masse de Dirac (nous parlons alors de phénomène de concentration), ou la convergence vers une fonction régulière. Biologiquement, ces deux régimes correspondent respectivement à la sélection d’un unique trait phénotypique, et à la préservation d’un ensemble continu de traits au cours du temps. Ce second scénario, qui correspond au maintien d’une population hétérogène, est possible grâce à l’action conjointe des phénomènes d’advection et de sélection ; en effet, des études antérieures prouvent que, en considérant seulement l’un de ces deux termes, la solution converge nécessairement vers une somme de masses de Dirac. Nous proposons ensuite un modèle plus complet prenant en compte, en surcroît de l’advection et de la sélection, l’instabilité phénotypique, par le biais d’un terme intégral. Afin d’approcher les solutions de ce modèle, nous développons un schéma numérique de la famille des méthodes particulaires. Ce type de schéma, qui repose sur la résolution d’EDO et un processus de régularisation, a pour avantage d’être facilement adaptable en cas de modification du modèle. Nous prouvons la convergence du schéma, et évaluons son ordre de convergence, notamment dans le cas où l’advection est non locale. Nous nous intéressons également à son comportement en temps long, en exhibant des conditions sous lesquelles le schéma préserve le comportement asymptotique de la solution, et des exemples où il ne le préserve pas. L’équation et le schéma sont enfin utilisés dans le cadre d’une collaboration avec des biologistes des systèmes de l’Institut des Sciences de Bangalore : en se focalisant sur un phénomène précis, la plasticité épithélio-mésenchymateuse, pour laquelle différentes EDO ont déjà été développées, nous proposons une EDP structurée en phénotype pour une population de cellules. Nous montrons que ce modèle préserve plusieurs des propriétés clés des modèles EDO, et évaluons l’effet des différents paramètres sur la population, et en particulier la manière dont ils influencent son hétérogénéité.
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GUILBERTEAU_Jules_these_2023.pdf (10.07 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04310209 , version 1 (27-11-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04310209 , version 1

Citer

Jules Guilberteau. Asymptotic and numerical analysis of models for heterogeneous cell populations. Dynamical Systems [math.DS]. Sorbonne Université, 2023. English. ⟨NNT : 2023SORUS316⟩. ⟨tel-04310209⟩
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