Activateur tissulaire du plasminogène (tPA) neuronal : implications dans la modulation des réseaux perineuronaux (PNNs) et la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Neuronal tPA : implications for the modulation of perineuonal nets and the pathophysiology of ischemic stroke

Activateur tissulaire du plasminogène (tPA) neuronal : implications dans la modulation des réseaux perineuronaux (PNNs) et la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques

Résumé

Tissue-type plasminogen activator (tPA) is primarily known for its role in fibrinolysis, converting plasminogen into active plasmin, a critical process in the dissolution of blood clots. This property makes its recombinant form the only pharmacological treatment for ischemic strokes. Strokes are characterized by a sudden interruption of blood supply to the brain, triggering a cascade of cellular responses, including excitotoxic cell death. However, tPA's role extends beyond vascular functions, as it also acts as a neuromodulator of glutamatergic transmission by interacting with NMDA receptors, influencing various neurobiological processes. This thesis pursued two main objectives. Firstly, it examined the role of tPA expressed by parvalbumin (PV) interneurons in the regulation of perineuronal nets (PNNs) under normal conditions and in post-ischemic functional recovery. Secondly, it explored the role of endogenous neuronal tPA in the acute phase of excitotoxicity and ischemia using innovative approaches based on Adeno-Associated Viruses (AAV). In the first study, the absence of tPA in PV interneurons led to a significant increase in PNN density in the somatosensory cortex, with tPA playing a crucial role in aggrecan degradation. Interestingly, mice deficient in tPA only in PV interneurons showed faster functional recovery after thromboembolic stroke, even though PNNs did not seem to play a direct role in this process. It was observed that tPA increased the activation of NMDA receptors on PV interneurons, suggesting a potential link with functional recovery. In the second study, we confirmed the presence of tPA within cortical neurons using AAV9-pPlat-GFP vectors. In an excitotoxic context, tPA-expressing neurons exhibited increased resistance compared to those without tPA, while also exerting a paracrine toxic effect on neighboring neurons lacking tPA. Furthermore, during thromboembolic ischemia, neuronal tPA deletion had deleterious effects, increasing ischemic lesion volumes and neuronal death, regardless of the neurochemical phenotype of the neurons (excitatory vs inhibitory). These groundbreaking results enhance our understanding of the role of neuronal tPA in the regulation of perineuronal networks and excitotoxic/ischemic phenomena, offering new perspectives for neurobiology research and stroke management.
L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est principalement reconnu pour son rôle dans la fibrinolyse, en convertissant le plasminogène en plasmine active, un processus crucial dans la dissolution des caillots sanguins. Cette propriété fait de sa forme recombinante le seul traitement pharmacologique pour le traitement des AVC ischémiques. Les accidents cérébraux sont caractérisés par une brusque interruption de l'approvisionnement sanguin au cerveau, déclenchant une cascade de réponses cellulaires, dont la nécrose excitotoxique. Cependant, le tPA ne se limite pas à son rôle vasculaire, il agit également en tant que neuromodulateur de la transmission glutamatergique en interagissant avec les récepteurs NMDA, influençant ainsi divers processus neurobiologiques. Cette thèse a poursuivi deux objectifs principaux. D'une part, elle a examiné le rôle du tPA exprimé par les interneurones à parvalbumine (PV) dans la régulation des réseaux périneuronaux (PNNs) dans des conditions normales et lors de la récupération fonctionnelle post-ischémie. D'autre part, elle a exploré le rôle du tPA endogène aux neurones dans la phase aiguë de l'excitotoxicité et de l'ischémie en utilisant des approches novatrices basées sur Adénovirus-associés (AAV). Dans la première étude, l'absence de tPA des PV a entraîné une augmentation significative de la densité des PNNs dans le cortex somatosensoriel, avec une contribution cruciale du tPA dans la dégradation de l'Aggrecan. De manière intéressante, les souris déficientes en tPA uniquement dans les interneurones à PV ont présenté une récupération fonctionnelle plus rapide après un AVC thromboembolique, bien que les PNNs n'aient pas semblé jouer un rôle direct dans ce processus. Il a été observé que le tPA augmente l'activation du récepteur NMDA sur les interneurones à PV, suggérant un lien potentiel avec la récupération fonctionnelle. Dans la seconde étude, nous avons confirmé la présence du tPA au sein des neurones corticaux grâce à l'utilisation de vecteurs AAV9-pPlat-GFP. En situation excitotoxique, les neurones exprimant le tPA ont montré une résistance accrue par rapport à ceux dépourvus de cette protéine, tout en exerçant un effet toxique paracrine sur les neurones voisins non exprimant le tPA. De plus, lors d'une ischémie thromboembolique, la délétion du tPA neuronal a eu des effets délétères, augmentant les volumes de lésions ischémiques et la mort neuronale, indépendamment du phénotype neurochimique des neurones (excitateurs vs inhibiteurs). Ces résultats novateurs enrichissent notre compréhension du rôle du tPA neuronal dans la régulation des réseaux périneuronaux et des phénomènes excitotoxiques/ischémiques, offrant de nouvelles perspectives pour la recherche en neurobiologie et la prise en charge des AVC.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04326242 , version 1 (06-12-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04326242 , version 1

Citer

Paul Prunotto. Activateur tissulaire du plasminogène (tPA) neuronal : implications dans la modulation des réseaux perineuronaux (PNNs) et la physiopathologie des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Médecine humaine et pathologie. Normandie Université, 2023. Français. ⟨NNT : 2023NORMC417⟩. ⟨tel-04326242⟩
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