Deciphering the respective contribution of macrophages and microglia on motor neuron degeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis using Induced pluripotent stem cells - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Deciphering the respective contribution of macrophages and microglia on motor neuron degeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis using Induced pluripotent stem cells

Identification du rôle respectif des macrophages et des cellules microgliales envers la dégénérescence des motoneurones dans la Sclérose Latérale Amyotrophique en utilisant les cellules souches pluripotentes induites humaines

Elise Liu
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1321459
  • IdRef : 26294488X

Résumé

ALS is a rapidly fatal progressive neurodegenerative disease affecting motor neurons (MN). Despite the discovery of several genetic causes, numerous mechanisms involved in MN degeneration in different forms of ALS as well as a large number of therapeutic trials based on these results, there is to date no curative treatment. There is therefore an urgent need to find new therapeutic avenues. One of the reasons for the failure of the trials is the great heterogeneity of the disease. Although neuroinflammation is a common signature of all ALS patients, its mechanisms, contribution and timing, appear to differ depending on the form of the disease. The team is therefore interested in understanding its role in the different forms of ALS, with a particular interest in innate immune cells. Indeed, macrophages and microglia are known to be activated in all ALS patients and have recently been shown to participate differently in the pathology in the SOD1 mouse model. However, what about in other ALS forms? In order to answer this question, my thesis project consisted in using human induced pluripotent stem cells (iPSC) to generate MNs, macrophages and microglia, in order to analyse and compare the trophic and toxic roles of innate immune cells in MN degeneration. My results show that the two ALS cell types respond differently to MN degeneration compared to control cells, and exhibit specific defects of the endolysosomal pathway and specific inflammatory secretory profile over time. Taken together, my results identify deregulations common and distinct between the different ALS forms, which could represent interesting targets for future therapies.
La SLA est une maladie neurodégénérative progressive rapidement mortelle affectant les motoneurones (MN). Il existe à ce jour aucun traitement curatif, il y a donc un besoin urgent de trouver de nouvelles voies thérapeutiques. L'une des raisons de l'échec des essais est la grande hétérogénéité de la maladie. Bien que la neuroinflammation soit une signature commune de tous les patients SLA, ses mécanismes, sa contribution et sa temporalité semblent différer selon les formes de la maladie. L'équipe s'intéresse donc à comprendre qu'elle est son rôle dans les différentes formes de SLA, avec un intérêt particulier pour les cellules immunitaires innées. En effet, les macrophages et la microglie sont connus pour être activés chez tous les patients SLA et ont récemment montré qu'ils participaient différemment à la pathologie dans le modèle murin SOD1. Mais qu'en est-il des autres formes de SLA ainsi que et chez les patients? Afin de répondre à cette question, mon projet de thèse consistait à utiliser des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) pour générer des MNs, des macrophages et des microglies, afin d'analyser et comparer les rôles trophiques et toxiques des cellules immunitaires innées dans la dégénérescence MN. Mes résultats montrent que les deux types cellulaires SLA réagissent différemment à la dégénérescence MN par rapport aux cellules témoins, et présentent des défauts spécifiques de la voie endolysosomale et divers profils dynamiques de sécrétion inflammatoire au fil du temps. Mes résultats identifient des dérégulations communes et distinctes aux différents types de SLA, qui pourraient représenter des cibles intéressantes pour de futures thérapies.
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Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04330337 , version 1 (08-12-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04330337 , version 1

Citer

Elise Liu. Deciphering the respective contribution of macrophages and microglia on motor neuron degeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis using Induced pluripotent stem cells. Neurons and Cognition [q-bio.NC]. Sorbonne Université, 2021. English. ⟨NNT : 2021SORUS307⟩. ⟨tel-04330337⟩
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