Conception d’inhibiteurs de protéase à sérines, impliquées dans les processus inflammatoires, par chimie combinatoire dynamique sur des scaffolds peptidiques structurés - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2021

Design of selective inhibitors of serine proteases, involved in inflammatory processes, by dynamic combinatorial chemistry on folded peptidic scaffolds

Conception d’inhibiteurs de protéase à sérines, impliquées dans les processus inflammatoires, par chimie combinatoire dynamique sur des scaffolds peptidiques structurés

Taleen Peker
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1322002
  • IdRef : 263632903

Résumé

The identification of highly selective and high affinity molecules is the ultimate goal of any therapeutic research. Numerous strategies have been developed for this purpose, ranging from rational design to random screening of chemical libraries, whether experimental or virtual. Beyond these established drug discovery approaches, dynamic combinatorial chemistry (DCC) has proven to be a powerful and emerging tool for the discovery of new ligands combining synthesis and screening in a single step. It is based on the reversible reaction between different entities under physiological conditions. This results in a dynamic combinatorial library where all combinations are represented and in equilibrium with each other. Molecular recognition between a biological target and a library component will shift the equilibrium in favor of the ligand that will have the greatest affinity for it. This thesis therefore proposes to exploit DCC for the functionalization of peptide scaffolds by amino acid side chains. This manuscript presents the development of the methodology giving access to dynamic combinatorial libraries of structured peptides as well as the establishment of a robust analytical method for the identification of the compounds generated. Finally, the selected scaffold structure was adapted for the selection of inhibitors of plasmin, a serine protease, involved in numerous pathologies with an inflammatory component. These results offer a new innovative alternative for the identification of selective inhibitors by laying the first foundations for the development and extension of this DCC strategy to other serine proteases.
L’identification de molécules hautement sélectives et de forte affinité représente l’objectif ultime de toute recherche thérapeutique. De nombreuses stratégies sont développées à cet effet allant de la conception rationnelle aux criblages aléatoires de chimiothèques. Au-delà de ces approches, la chimie combinatoire dynamique (DCC) s’est révélée un outil puissant et émergent pour la découverte de nouveaux ligands combinant synthèse et criblage en une seule étape. Elle repose sur la réaction réversible entre différentes entités en conditions physiologiques. Il en résulte une bibliothèque combinatoire dynamique ou toutes les combinaisons sont représentées et en équilibre les unes avec les autres. La reconnaissance moléculaire entre une cible biologique et un constituant de la librairie déplacera l’équilibre en faveur du ligand qui aura la plus grande affinité pour celle-ci. Ce travail de thèse propose donc d’exploiter la DCC pour la fonctionnalisation de scaffolds peptidiques par les chaînes latérales d’aminoacides. Ce manuscrit présente la mise au point de la méthodologie donnant accès à des librairies combinatoires dynamiques de peptides structurés ainsi que la mise en place d’une méthode d’analyse robuste pour l’identification des composés générés. Enfin, la structure scaffold sélectionnée a été adaptée pour la sélection des inhibiteurs de la plasmine, protéase à sérine, impliquée dans de nombreuses pathologies à composante inflammatoire. Ces résultats offrent une nouvelle alternative innovante pour l’identification d’inhibiteurs sélectifs en posant les premières bases pour un développement et un élargissement de cette stratégie DCC à d’autres protéases à serine.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04332672 , version 1 (09-12-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04332672 , version 1

Citer

Taleen Peker. Conception d’inhibiteurs de protéase à sérines, impliquées dans les processus inflammatoires, par chimie combinatoire dynamique sur des scaffolds peptidiques structurés. Chimie thérapeutique. Sorbonne Université, 2021. Français. ⟨NNT : 2021SORUS451⟩. ⟨tel-04332672⟩
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