Structural understanding of PRMT complexes and their regulation of the arginine methylation process
Compréhension structurale des complexes de PRMT et de leur régulation du processus de méthylation des arginines
Résumé
Arginine methylation by protein arginine methyltransferase (PRMT) is a widespread post-translational modification and a major epigenetic mechanism for the regulation of protein functions in eukaryotic cells. This methylation has an impact on all aspects of cell biology, including the control of transcription, splicing and maturation of mRNAs or the maintenance of genome integrity. Many studies have associated the deregulation of the arginine methylation process with the development of many diseases such as cancers but also chronic diseases. However, the lack of structural data concerning the recognition of PRMT substrates has hampered the emergence of these enzymes as therapeutic targets. Therefore, precisely characterizing the structure of these PRMT-substrate complexes and deciphering the precise mechanism of arginine methylation should provide key insights into substrate recognition, selectivity, and regulation of the PRMT methylation process and lead to the emergence of selective inhibitors. To meet these expectations, we have developed three main approaches: (i) Synthesis of ligands mimicking the transition state of the first or second methylation step of the different types of PRMT. (ii) Incorporation of transition state mimics into full-length PRMT substrates. (iii) Synthesis of selective CARM1 inhibitors.
La méthylation des arginines par les protéines arginine méthyltransférase (PRMT) est une modification post-traductionnelle très répandue et un mécanisme épigénétique majeur de la régulation des fonctions protéiques dans les cellules eucaryotes. Cette méthylation entraîne une répercussion sur tous les aspects de la biologie cellulaire, y compris le contrôle de la transcription, l’épissage et la maturation des ARNm ou le maintien de l’intégrité du génome. De nombreuses études ont associé la dérégulation du processus de la méthylation des arginines au développement de nombreuses maladies comme les cancers mais aussi les maladies chroniques. Cependant, le manque de données structurales concernant la reconnaissance des substrats des PRMT a freiné l’émergence de ces enzymes comme cible thérapeutique. Par conséquent, caractériser précisément la structure de ces complexes PRMT-substrat et déchiffrer le mécanisme précis de la méthylation des arginines devrait fournir des informations clés sur la reconnaissance du substrat, la sélectivité et la régulation du processus de méthylation des PRMT et déboucher sur l’émergence d’inhibiteurs sélectifs. Afin de répondre à ces attentes, nous avons développé trois approches principales: (i) Synthèse de ligands mimant l’état de transition de la première ou seconde étape de méthylation des différents types de PRMT. (ii) Incorporation des mimes de l’état de transition au sein des substrats entier de PRMT. (iii) Synthèse d’inhibiteurs sélectifs de CARM1.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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